亮点
- Cagrilintide和司美格鲁肽联合使用（CagriSema）在68周内使平均体重减少了13.7%。
- 与安慰剂相比，显著更多的患者达到了临床有意义的体重减轻阈值（5%，10%，15%，和20%）。
- 血糖控制显著改善，73.5%的治疗对象达到HbA1c ≤6.5%。
- 该组合疗法耐受性良好；胃肠道不良反应常见但多为轻度/中度且短暂。
研究背景及疾病负担
肥胖和2型糖尿病（T2DM）是相互关联的全球健康流行病，具有显著的发病率和死亡率。减重是管理T2DM的核心，以改善血糖控制和减少心血管风险。然而，实现持续的体重减轻仍然具有挑战性。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）如司美格鲁肽已显示出在体重减轻和血糖控制方面的显著益处。Cagrilintide是一种胰淀素类似物，通过食欲调节促进体重减轻，但在联合治疗中的研究较少。此前的单药治疗证据支持它们各自的有效性。本研究旨在评估每周一次Cagrilintide和司美格鲁肽联合治疗（CagriSema）在超重或肥胖且患有T2DM的成人中的长期有效性和安全性，这是一个未满足的临床需求，特别是在考虑到这一人群中血糖控制的复杂性。
研究设计
这是一项多中心、3a期、双盲、随机、安慰剂对照试验，在12个国家进行，涉及1,206名成人。符合条件的参与者身体质量指数（BMI）≥27，HbA1c在7.0%至10.0%之间，并且确诊为2型糖尿病。参与者按3:1的比例随机分配接受每周一次Cagrilintide-司美格鲁肽联合治疗（每种药物2.4 mg）或安慰剂，同时进行标准化的生活方式干预，为期68周。主要终点是从基线到第68周的体重百分比变化和至少5%体重减轻的患者比例。次要终点包括达到≥10%，≥15%，和≥20%体重减轻的比例、血糖参数（尤其是HbA1c）的变化以及安全性结果。效应估计采用治疗政策估计量，与意向治疗分析一致。
关键发现
在1,206名随机分配的参与者中，904名接受了CagriSema，302名接受了安慰剂。从基线到第68周，联合治疗组的平均体重减少了13.7%（95% CI未在此处指定），而安慰剂组为3.4%。两组之间的差异高度显著，为10.4个百分点（95% CI，-11.2至-9.5；P<0.001）。
在达到临床有意义的体重减轻的患者比例方面，治疗组显著更高：
- 5%或以上：CagriSema组显著多于安慰剂组（P<0.001）
- 10%，15%，和20%或以上：联合治疗组也显著更高（20%体重减轻的P<0.001）
这一梯度强调了体重减轻的剂量依赖性效应。
在血糖控制方面，CagriSema组达到HbA1c ≤6.5%的患者比例为73.5%，而安慰剂组为15.9%，表明联合治疗对糖尿病控制有显著益处。
安全性数据显示，胃肠道不良事件最为常见，活性组中有72.5%的参与者报告，而安慰剂组为34.4%。然而，这些事件主要为轻度或中度严重程度且短暂，与已知的GLP-1RAs和胰淀素类似物的特征一致。在整个68周的治疗期间未出现新的安全性信号。
一部分参与者进行了连续葡萄糖监测（CGM），支持血糖效能的发现，尽管详细的CGM结果未在此处明确报告。
专家评论
REDEFINE 2试验增加了关于联合使用基于肠促胰岛素的疗法和胰淀素类似物治疗肥胖和T2DM的重要知识，证实了其在体重减轻和血糖改善方面的附加或协同效应超过了单药治疗。体重减轻的幅度（平均13.7%）超过了单独使用任一药物时通常看到的结果，表明双受体靶向的增强疗效。
值得注意的是，联合治疗还显著改善了HbA1c水平，近四分之三的患者达到了推荐目标，这可能减少对额外降糖药物的需求及其相关风险。
安全性和耐受性发现与这些药物类别的先前经验一致，强调了患者教育和逐步剂量递增的重要性，以减轻胃肠道症状。
局限性包括3:1的随机化比例提供了较少的安慰剂对照组，以及缺乏对CGM和其他代谢参数的详细亚组分析，这可能进一步阐明机制。此外，现实世界的依从性和超过68周的长期维持需要进一步研究。
从机制角度来看，司美格鲁肽作为一种GLP-1RA，可增强胰岛素分泌，减少胰高血糖素，并减缓胃排空速度，而Cagrilintide模仿胰淀素的作用，通过促进饱腹感和延缓胃排空来发挥作用。它们的联合作用可能放大食欲抑制和血糖调节，有助于持续的体重减轻和代谢益处。
结论
每周一次的Cagrilintide和司美格鲁肽联合治疗（每种药物2.4 mg）在68周内显著减少了超重或肥胖且患有2型糖尿病的成人的体重并改善了血糖控制，与安慰剂相比，具有可耐受的安全性。
这项试验支持联合使用基于肠促胰岛素和胰淀素类似物治疗作为有效策略，用于管理肥胖和糖尿病的双重挑战，解决了临床实践中的一个关键未满足需求。需要进一步研究以确认长期结果、心血管益处以及在更广泛患者群体中的适用性。
参考文献
Davies MJ, Bajaj HS, Broholm C, Eliasen A, Garvey WT, le Roux CW, Lingvay I, Lyndgaard CB, Rosenstock J, Pedersen SD; REDEFINE 2 Study Group. Cagrilintide-Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Aug 14;393(7):648-659. doi: 10.1056/NEJMoa2502082. Epub 2025 Jun 22. PMID: 40544432.
其他相关文献：
1. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989–1002.
2. Khera R, Murad MH, Chandar AK, et al. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016;315(22):2424–2434.
3. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S125–S138.