超越血脑屏障：颅骨髓TSPO过表达作为多发性硬化进展的新生物标志物

引言：重新定义神经炎症的边界

对多发性硬化（MS）的传统看法是将其视为严格局限于中枢神经系统（CNS）的病理状态。尽管局灶性病变和弥漫性轴突丢失仍然是该疾病的标志，但最近的研究表明，周围的解剖结构——特别是颅骨髓——在脑免疫稳态中起着关键作用。由Corazzolla等人（2026年）发表在《Brain》杂志上的开创性研究首次提供了体内证据，证明颅骨髓不仅是一个被动的结构容器，而是一个动态的免疫库，可能反映了并驱动了MS的进展。使用先进的混合MR-PET成像技术，研究人员发现颅骨髓内转位蛋白（TSPO）的过表达与MS患者的临床残疾和结构性脑损伤独立相关。

颅骨-硬脑膜连接：新的免疫门户

这项研究的生物学合理性基于最近发现的颅骨-硬脑膜通道。这些微血管和免疫通路允许免疫细胞在颅骨髓和下层硬脑膜之间双向迁移。在健康状态下，这一系统支持免疫监视。然而，在神经炎症性疾病背景下，自反应T细胞可以迁移到骨髓，使其造血输出倾向于增加髓系分化。这种外周髓系细胞进入CNS是慢性神经炎症的已知驱动因素。Corazzolla等人的研究旨在使用TSPO放射配体11C-PBR28在体内表征这种关系，后者靶向在活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和外周髓系细胞中高表达的线粒体蛋白。

研究设计和方法

研究人员进行了一项全面的横断面研究，涉及65名MS患者（46名复发缓解型MS [RRMS] 和19名继发进展型MS [SPMS]）和26名健康对照组。受试者接受了使用11C-PBR28的同步MR-PET成像。主要目标是量化颅骨内TSPO的标准摄取值（SUV）图，并将这些发现与人口统计学数据、临床残疾（通过扩展残疾状态量表 [EDSS] 和符号数字模式测试 [SDMT] 测量）以及从解剖MRI得出的脑体积测量结果相关联。

颅骨TSPO信号的体素分析

该研究利用体素分析评估组间差异和关联。这种高分辨率方法允许识别颅骨内的特定解剖区域——如额骨、顶骨和枕骨——其中TSPO表达最为明显。

关键发现：TSPO过表达与疾病进展

研究结果揭示了多发性硬化进展病生理学的几个重要见解。

年龄关联的分歧

在健康对照组中，研究发现年龄与颅骨TSPO信号呈负相关（r=-0.67, p<0.001），特别是在双侧额叶和右侧顶叶区域。这表明骨髓代谢活动随年龄自然下降。相反，MS患者表现出正相关（r=0.44, p<0.001），其中年龄较大的患者——通常是疾病进程较远的患者——在双侧顶叶和枕叶颅骨区域显示出较高的TSPO信号。这种分歧突显了一种疾病特异性的炎症过程，覆盖了正常的生理衰老。

表型差异：SPMS vs. RRMS

当比较疾病表型时，最显著的发现出现了。继发进展型MS（SPMS）患者在额叶、顶叶、颞叶、枕叶和颅底区域的颅骨TSPO信号普遍升高，与健康对照组和RRMS患者相比。有趣的是，RRMS患者与健康对照组之间没有显著差异，这表明颅骨髓炎症可能是疾病进展阶段的特异性标志。

与临床残疾和脑萎缩的相关性

颅骨TSPO信号强度与患者残疾密切相关。广泛的TSPO表达与EDSS评分（ρ=0.49, p<0.001）呈正相关，与SDMT z评分（r=-0.48, p<0.001）呈负相关，表明更高的骨髓炎症与较差的身体和认知表现相关。此外，较高的TSPO信号与白质体积减少（r=-0.45, p<0.001）相关，将外周骨髓活动与中枢神经退行性变联系起来。

多变量分析：一个独立的标志物

研究的最具影响力的结果是多变量回归分析。在考虑各种因素后，颅骨TSPO信号（β=6.63, p=0.001）和T2高信号白质病变体积（β=0.34, p=0.020）均与临床残疾独立相关。至关重要的是，传统MRI标志物如白质、皮质灰质和皮下灰质体积在该模型中失去了统计学意义。这表明颅骨TSPO成像可能捕捉到传统体积MRI所遗漏的独特疾病活动维度。

专家评论：机制洞察和临床应用

Corazzolla等人的研究结果表明，颅骨髓在进展型MS中充当了一个‘隐匿’的炎症储库。在RRMS中，炎症往往是间歇性和局灶性的，骨髓可能相对稳定。然而，随着疾病转变为进展状态，颅骨-硬脑膜轴可能成为慢性髓系激活的场所，向CNS输送促炎细胞，驱动神经退行性变。

研究局限性

尽管结果令人信服，但仍存在一些局限性。研究的横断面性质无法建立因果关系——尚不清楚骨髓炎症是先于还是继发于CNS损伤。此外，虽然TSPO是验证过的髓系激活标志物，但其特异性并不完美，可能会受到各种生物因素的影响，包括遗传多态性（尽管研究人员在其分析中考虑了rs6971多态性）。

结论：多发性硬化管理的新前沿

这项研究提供了强有力的体内证据，证明颅骨髓TSPO过表达是MS进展的关键特征。通过将颅骨髓活动与临床残疾和结构性脑损伤联系起来，该研究为诊断和治疗开辟了新的途径。颅骨TSPO可以作为一种新的放射学标志物，用于识别可能向进展型MS过渡的患者，或作为未来针对骨髓炎症输出的免疫调节疗法的目标，在其到达大脑之前将其抑制。随着我们对MS作为系统性-神经-免疫障碍的理解更加全面，颅骨髓作为一个重要的拼图部分脱颖而出。

参考文献

1. Corazzolla G, Treaba CA, Mohammadian M, et al. Evidence of skull bone translocator protein overexpression linked to multiple sclerosis progression. Brain. 2026; PMID: 41802262. 2. Cugurra A, et al. Skull bone marrow channels as pathways for immune cell surveillance and inflammation. Nature Neuroscience. 2021. 3. Kolasny S, et al. The bone-brain axis in neurological disorders. Journal of Neuroinflammation. 2023.