亮点
- 无创检测（NITs）显示，在司美格鲁肽治疗的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）患者中，纤维化和肝损伤标志物显著且早期减少。
- NITs的变化与MASH的组织学缓解和纤维化进展减缓有关，持续时间达72周。
- 基线时肝硬度测量（LSM）或增强型肝纤维化（ELF）评分升高的患者在接受司美格鲁肽治疗后有显著改善，而安慰剂组则没有。
- 基线时纤维化相关的NIT评分较低的患者可能自发改善，SomaSignal纤维化测试准确识别了纤维化改善。
研究背景
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种以脂肪变性、炎症和不同程度的纤维化为特征的进行性肝脏疾病。MASH可进展为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌，由于其患病率增加，尤其是在代谢综合征、肥胖和2型糖尿病患者中，对临床和公共卫生构成了重大挑战。司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，通过改善代谢参数并在临床试验中显示出抗纤维化作用，已成为MASH的一种有前景的治疗药物。
肝活检仍然是诊断和评估组织学反应的金标准，但重复活检具有侵入性、风险和不切实际，因此无法用于纵向监测。这一背景突显了验证无创检测（NITs）以追踪MASH的疾病进展和治疗反应的迫切需求。
研究设计
本分析基于一项多中心、随机、安慰剂对照的2b期试验的回顾性评估，该试验调查了司美格鲁肽在经肝活检确诊的MASH和肝纤维化1至3期患者中的效果。研究包括268名患者，其中202名患者接受司美格鲁肽治疗（剂量分别为0.1、0.2或0.4 mg），66名患者接受安慰剂治疗，治疗时间为72周。
在基线和第72周进行肝活检以确定组织学变化。在基线、第28周、第52周和第72周收集血清样本和临床数据，以评估17种不同NITs的表现。这些NITs包括生化标志物（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）、纤维化评分（FIB-4指数）、通过瞬时弹性成像评估的肝硬度测量（LSM）以及增强型肝纤维化（ELF）测试。
主要探索性终点是治疗期间NIT值的变化及其与组织学反应的关系，定义为MASH的缓解和纤维化进展。
主要发现
分析显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽治疗组所有评估的NIT评分均表现出一致且统计学上显著的下降。值得注意的是，这些下降早在第28周即可检测到，并持续到第72周。
治疗反应定义为NIT值改善≥20%或ELF减少≥0.5个单位。司美格鲁肽组中有显著更多的患者达到这些反应标准，这与组织学结果的改善相一致。
在基线时LSM（≥8 kPa）升高的患者中，55%的司美格鲁肽治疗患者降至该阈值以下，而安慰剂组仅为21%（P = .001）。同样，在基线时ELF值≥9.8个单位的患者中，50%的司美格鲁肽治疗患者降至该阈值以下，而安慰剂组为28%（P = .047）。
这些NIT改善与更高的组织学MASH缓解率和减缓的纤维化进展率相关。这些发现表明，司美格鲁肽的治疗效果不仅限于生化指标的改善，还表现在可测量的组织病理学益处。
有趣的是，基线时与纤维化相关的NIT水平可以预测自发改善。SomaSignal纤维化测试，一种新型检测方法，以74.2%的准确性分类纤维化改善，突显了其在识别可能自然疾病消退的患者中的潜在效用。
专家评论
该研究支持将无创生物标志物整合到临床实践中作为MASH管理中治疗反应的替代指标的可行性。通过将NITs与肝活检结果进行验证，这项分析解决了关键差距——为临床医生提供侵入性较小但可靠的工具来监测治疗效果。
然而，该分析的局限性包括回顾性性质和中等样本量。进一步在更大、更多样化的队列中进行前瞻性验证，并与肝硬化或肝相关发病率等硬临床终点的相关性将加强NITs在常规护理中的作用。
机制上，司美格鲁肽可能通过改善肝代谢并减少炎症和纤维化信号通路来发挥作用，这在组织学和生物标志物谱中都有所体现。在28周时早期检测到治疗效果为临床决策提供了优势，允许及时调整治疗方案。
结论
这项2b期试验分析提供了令人信服的证据，证明多种NITs能够有效追踪司美格鲁肽在MASH患者中的治疗反应。观察到的生物标志物改善与组织学益处之间的相关性证实了NITs在替代重复肝活检进行纵向评估中的临床效用。
NITs的实施将有助于个性化治疗监测，通过更早的干预调整可能改善患者预后。未来的研究应旨在标准化NIT阈值以指导临床决策，并验证NIT变化与长期肝相关临床结局之间的关联。
参考文献
Nitze LM, Ratziu V, Sanyal AJ, Wong VW, Balendran C, Fleckner J, Skalshøi Kjær M, Krarup N, Anstee QM. 探索司美格鲁肽2b期试验中多种无创检测在MASH患者中的治疗反应评估. Aliment Pharmacol Ther. 2025年9月23日. doi: 10.1111/apt.70376. 网络版提前发布. PMID: 40985232.
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