引言
管理纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）长期以来一直是脂质学中最重大的挑战之一。作为一种罕见且危及生命的遗传性疾病，HoFH从出生起就表现为极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，导致早发性和侵袭性心血管疾病。HoFH的基本病理生理障碍是低密度脂蛋白受体（LDLR）活性的严重受损或完全缺失。由于传统的强效疗法（如他汀类药物和PCSK9抑制剂）依赖于残余LDLR的上调，其在这一人群中的疗效通常受到严重影响。然而，血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂的出现改变了这一范式，提供了一种独立于LDL受体的强效降脂机制。
ANGPTL3抑制的机制优势
ANGPTL3是一种主要由肝脏分泌的蛋白质，作为脂蛋白代谢的关键调节因子。它通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）发挥作用。通过单克隆抗体或RNA干扰（RNAi）抑制ANGPTL3，这些酶被解除抑制。这导致富含甘油三酯的脂蛋白处理增加，并通过不依赖功能性LDL受体的途径显著降低LDL-C。这种“受体独立”机制正是ANGPTL3定向疗法特别适合HoFH患者的原因，尤其是那些具有“无/无”基因型且完全没有受体功能的患者。
SHR-1918 II期试验：单克隆抗体的效力
最近在中国进行的一项多中心、单臂、II期试验评估了针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体SHR-1918。该研究纳入了26名已经接受稳定、高强度降脂治疗的HoFH成人患者。参与者每四周皮下注射一次600毫克SHR-1918，持续12周。
结果令人震惊。第12周时，血清LDL-C从基线的平均百分比变化为-59.09%（95% CI，-63.81%至-54.36%）。这一降低不仅显著，而且在不同基因亚型中表现出惊人的稳定性。具有纯合子基因型的患者LDL-C降低了-61.32%，而复合杂合子和双重杂合子患者的LDL-C分别降低了-56.40%和-72.21%。安全性也较好；尽管61.5%的患者至少经历了一次与治疗相关的不良事件，但大多数为轻度，最常见的为蛋白尿（15.4%）和轻微的注射部位反应。这些发现强调了SHR-1918作为对常规方案无效的患者的一种变革性治疗选择的潜力。
Zodasiran和GATEWAY试验：RNAi方法
虽然单克隆抗体直接在循环中阻断蛋白质，但像zodasiran这样的RNA干扰（RNAi）疗法则在肝脏源头靶向ANGPTL3的产生。GATEWAY试验是一项开放标签、随机、II期研究，评估了zodasiran在有记录的HoFH患者中的效果。患者被分配在第1天和第3个月接受200毫克或300毫克的zodasiran。
第6个月时，患者实现了剂量依赖性的空腹LDL-C降低，200毫克组降低-35.7%，300毫克组降低-39.9%。有趣的是，在同时接受PCSK9抑制剂治疗的一组患者中，降低更为显著，达到-55.8%。长期开放标签扩展显示，12个月内持续有效，平均降低-40.7%。Zodasiran的安全性良好，没有与药物相关的严重不良事件或停药。RNAi疗法的每季度给药频率在提高患者依从性方面具有显著优势。
比较疗效：ANGPTL3i vs. PCSK9i
一项涉及12项试验和392名患者的全面荟萃分析提供了迄今为止ANGPTL3抑制剂与PCSK9抑制剂在HoFH患者中对比的最明确证据。分析结果显示，ANGPTL3抑制剂在几乎所有脂质参数上都明显优于PCSK9抑制剂。
中位随访12个月后，ANGPTL3抑制剂实现了平均-50.77%的LDL-C降低，而PCSK9抑制剂仅为-17.88%（p < 0.001）。在特定基因型中，差异更为显著。在负性LDLR基因型（无受体）患者中，ANGPTL3抑制剂的LDL-C降低幅度比PCSK9抑制剂高出34.5%。此外，ANGPTL3抑制剂在降低总胆固醇（-49.9% vs -21.2%）和甘油三酯（-48.9% vs -8.2%）方面也显著更有效。
然而，荟萃分析指出，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的影响存在明显差异。虽然PCSK9抑制剂略微增加了HDL-C（+5.2%），但ANGPTL3抑制剂显著降低了HDL-C（-28.9%）。尽管在大幅降低LDL-C的情况下降低HDL-C的临床意义仍有争议，但总体而言，ANGPTL3抑制剂在减少致动脉粥样硬化负担（载脂蛋白B）方面显著更有效（-26.9% vs -13.2%）。
专家评论和临床意义
这些发现的临床意义深远。几十年来，“无/无”HoFH患者被认为在肝移植或终身LDL分离术之外几乎无法治疗。来自SHR-1918、zodasiran和最近的荟萃分析的数据表明，ANGPTL3抑制剂不仅仅是“辅助”疗法，而是HoFH管理的主要支柱。
从临床决策的角度来看，单克隆抗体（如SHR-1918或evinacumab）和RNAi（如zodasiran）之间的选择最终可能取决于给药频率和患者偏好。单克隆抗体具有快速起效的优势，而RNAi则提供更稳定的长期抑制ANGPTL3的效果，且给药频率较低。
临床医生还应了解安全性方面的细微差别。尽管ANGPTL3抑制剂总体上耐受性良好，但SHR-1918试验中观察到的蛋白尿以及整个类别中HDL-C的降低需要持续监测。然而，与未治疗的HoFH的灾难性风险相比，这些药物的风险收益比显得非常有利。
总结和未来方向
随着ANGPTL3通路的验证，HoFH的治疗格局发生了革命性的变化。ANGPTL3抑制剂在PCSK9抑制剂（尤其是在无受体患者中）上的优越疗效，使其成为这一高风险人群的首选生物疗法。随着许多这些药物的III期结果即将出炉，重点可能会转向早期干预以及这些疗法在更广泛难治性高胆固醇血症人群中的潜在应用。目前，证据明确表明：对于HoFH患者，ANGPTL3抑制剂提供了以前认为不可能实现的LDL-C控制水平。
资金和试验信息
SHR-1918研究由江苏恒瑞医药支持（ClinicalTrials.gov: NCT06009393）。GATEWAY试验由Arrowhead Pharmaceuticals资助（ClinicalTrials.gov: NCT05217667）。Bytyçi等人的荟萃分析未声明外部资金。
参考文献
1. Peng D, Wang L, Pi L, et al. Anti-ANGPTL3 Antibody SHR-1918 for Homozygous Familial Hypercholesterolemia: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026; doi:10.1001/jamacardio.2025.4878.
2. Raal FJ, Bergeron J, Gaudet D, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for treating patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (GATEWAY): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(2):123-136.
3. Bytyçi I, Henein MY, Bytyqi S, et al. PCSK9 and ANGPTL3 Inhibitors in Homozygous Familial Hypercholesterolemia: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. Drugs. 2026; doi:10.1007/s40265-025-02272-z.