超越临床缓解：克罗恩病患者的饮食和肠道特征为何仍受扰动

引言：克罗恩病缓解期的悖论

数十年来，治疗克罗恩病（CD）的主要目标是诱导和维持临床缓解——一种以无症状为特征的状态，最近还包括内镜下黏膜愈合的证据。然而，即使通过先进的生物制剂和免疫抑制剂使患者达到看似稳定的缓解状态，复发的风险仍然很高。这一临床现实表明，仅靠免疫抑制无法完全解决疾病的潜在病理生理。布劳等人发表在《胃肠病学》杂志上的标志性研究表明，尽管适应性免疫系统的有效抑制，饮食、肠道微生物群和上皮健康仍存在显著扰动。

亮点

• 克罗恩病缓解期的免疫抑制能有效减少适应性T细胞和先天性粒细胞的特征，通常达到低于健康对照组的水平。
• 尽管免疫控制良好，上皮应激标志物，特别是抗菌途径基因DUOX2和黏蛋白糖基化基因，仍显著改变。
• 与健康个体相比，缓解期患者倾向于摄入更高水平的超加工食品（UPFs）和更低水平的纤维、叶酸和维生素C。
• UPFs摄入量增加与微生物失调信号和肠道屏障稳态受损直接相关，可能加剧疾病的复发-缓解周期。

临床背景：缓解是否真的‘健康’？

克罗恩病是一种由遗传易感性、环境因素和对肠道微生物群的异常免疫反应复杂相互作用引起的慢性炎症性疾病。目前的治疗策略主要针对免疫系统，如TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂和整合素拮抗剂。虽然这些疗法具有革命性意义，但往往无法恢复肠道到真正‘健康’的状态。布劳等人的研究旨在识别区分克罗恩病缓解期和健康状态的饮食和肠道信号，寻找可能导致更深层次疾病清除的治疗靶点。

研究设计和多组学方法

研究人员对191名受试者进行了全面分析。该队列包括77名处于缓解期的克罗恩病患者、37名活动期克罗恩病患者和77名非炎症性肠病（IBD）对照组，后者作为健康信号的参考。研究采用了稳健的多组学方法，整合了以下数据：

• 回肠转录组学（小肠基因表达）
• 微生物组学（肠道细菌组成）
• 代谢组学（代谢产物）
• 膳食评估（详细的营养摄入记录）

通过比较这三组之间的多样化数据集，研究团队能够准确指出‘缓解’状态在哪些方面未能达到健康对照组的生物学特征。

关键发现：致病特征的持续存在

1. 免疫抑制与上皮应激

研究中最引人注目的发现之一是某些免疫通路的‘过度抑制’。回肠转录组学显示，与活动期克罗恩病患者相比，缓解期患者的适应性T细胞和先天性粒细胞相关基因显著减少。事实上，这些水平甚至低于非IBD健康对照组，表明现代治疗方法在抑制传统炎症反应方面非常有效。然而，这种免疫抑制并未转化为上皮恢复。缓解期患者表现出持续增加的上皮抗菌途径表达。具体而言，参与活性氧生成的基因DUOX2仍升高。此外，与杯状细胞和黏蛋白糖基化相关的基因也发生了显著改变，这对于维持肠道保护性黏液屏障至关重要。

2. 持续的失调微生物群和代谢组

尽管免疫系统被抑制，但肠道微生物群仍处于失调状态。缓解期患者的微生物组成更接近活动期克罗恩病患者而非健康对照组。这包括致病菌的持续存在和有益菌种多样性的缺乏。这些微生物失衡在代谢组数据中也有体现，与炎症和肠道屏障功能障碍相关的代谢特征仍然普遍存在。这表明，即使免疫系统被药理学抑制，肠道的‘生态’环境也不会自动重置。

3. 超加工食品（UPFs）的作用

膳食分析揭示了一个令人担忧的趋势：缓解期克罗恩病患者的饮食习惯明显不如对照组健康。他们摄入更多超加工食品和更少的纤维、叶酸、维生素C和蔬菜。最重要的是，研究人员发现饮食与肠道健康之间存在统计学联系。高暴露于UPFs与更多的肠道失调信号显著相关。此外，UPFs摄入量与富含黏蛋白糖基化的基因表达呈负相关。这表明，高UPFs饮食可能会主动破坏肠道屏障，即使患者正在服用强效免疫抑制药物。

专家评论：机制见解和临床意义

DUOX2的持续存在和黏蛋白糖基化基因的改变为克罗恩病的复发性质提供了潜在机制。黏蛋白糖基化对于黏液层的结构完整性至关重要；当这一点受损时，上皮会暴露于腔内抗原和细菌，导致慢性低级别应激。UPFs加剧这一问题的发现具有临床意义。这表明，虽然生物制剂可以‘熄灭’活跃炎症的火苗，但不一定能‘重建房屋’——即上皮屏障和健康的微生物群。从临床角度来看，这些结果强调‘深度缓解’或许应重新定义，包括上皮和微生物特征的正常化。对于临床医生来说，这突显了将膳食咨询纳入CD管理的必要性。减少UPFs摄入并增加纤维和微量营养素的摄入可能是促进更持久的缓解状态和防止未来炎症的关键辅助手段。

结论：迈向更深层次的清除

布劳等人的研究对胃肠病学界发出了警钟。它表明，克罗恩病的生物学扰动远远超出了临床症状的解决。有效的免疫抑制是长期疾病管理的必要条件，但可能还不够。要实现真正的疾病清除，干预措施还必须针对肠道微生物群、上皮健康以及患者饮食。未来的研究应集中在特定设计的膳食干预措施是否能增强黏蛋白糖基化和减少上皮应激，从而弥合临床缓解与真正生物学健康之间的差距。

参考文献

Braun T, Levhar N, Efroni G, et al. Perturbations of Diet and Gut Signatures Persist During Remission in Crohn’s Disease Despite Effective Immune Suppression. Gastroenterology. 2026; (Published online March 9, 2026). PMID: 41801174.