亮点
- 贝伐珠单抗加厄洛替尼在与HLRCC相关的乳头状肾细胞癌中产生了72%的缓解率，中位无进展生存期为21.1个月。
- 在散发性乳头状肾细胞癌中，缓解率为35%，中位无进展生存期为8.9个月。
- 常见副作用包括皮疹、腹泻和蛋白尿；3级或以上不良事件主要是高血压和蛋白尿。
- 这种组合是首个在晚期HLRCC相关乳头状肾细胞癌中显示出显著疗效的方案。
临床背景及疾病负担
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）是一种罕见的遗传性癌症综合征，由延胡索酸水合酶（FH）基因的种系突变引起。患者易患侵袭性乳头状肾细胞癌（PRCC），通常表现为晚期疾病和预后不良。传统的晚期肾细胞癌治疗方法，如VEGF抑制剂或免疫疗法，在HLRCC-PRCC中的疗效有限，存在显著的未满足临床需求。散发性PRCC是肾细胞癌的第二大常见组织学亚型，也缺乏高效的靶向治疗。因此，两种形式均迫切需要新的治疗方法。
研究方法
这项开放标签的2期临床试验（NCT01130519）探讨了将贝伐珠单抗（一种抗VEGF单克隆抗体）与厄洛替尼（一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂）联合使用是否能改善HLRCC相关或散发性PRCC患者的预后。患者接受贝伐珠单抗（每两周10 mg/kg）和厄洛替尼（每日150 mg）。主要终点是总体客观缓解率（根据RECIST标准）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。共纳入43例HLRCC相关PRCC患者和40例散发性PRCC患者，反映了这些罕见肿瘤类型的稳健样本量。
关键发现
联合疗法表现出显著的疗效，尤其是在HLRCC队列中：
- 在HLRCC相关PRCC（n=43）中：
- 确认的客观缓解率：72%（31例患者；95% CI，57–83%）
- 中位无进展生存期：21.1个月（95% CI，15.6–26.6）
- 中位总生存期：44.6个月（95% CI，32.7至无法估计）
- 在散发性PRCC（n=40）中：
- 确认的客观缓解率：35%（14例患者；95% CI，22–51%）
- 中位无进展生存期：8.9个月（95% CI，5.5–18.3）
- 中位总生存期：18.2个月（95% CI，12.6–29.3）
毒性与已知的药物特征一致：痤疮样皮疹（93%）、腹泻（89%）和蛋白尿（78%）常见，而3级或以上高血压（34%）和蛋白尿（17%）是最常见的严重不良事件。因毒性而停药的情况较少见，表明该方案总体上可管理。
机制洞察和生物学合理性
HLRCC相关PRCC的特征是FH丢失，导致代谢失调、假性缺氧和缺氧诱导因子（HIFs）上调。这促进了VEGF驱动的血管生成和EGFR通路激活——合理化了对VEGF（用贝伐珠单抗）和EGFR（用厄洛替尼）的双重靶向。该方案在HLRCC患者中的显著有效性支持了机制假设，并提供了这一罕见癌症亚型中这些通路治疗相关性的体内验证。
专家评论
这项研究代表了HLRCC相关PRCC管理的一个里程碑，此前对此类疾病没有有效的治疗方法。该队列的缓解率前所未有，表明双通路抑制是一个合理的策略。对于散发性PRCC，虽然缓解率较低，但与历史对照相比仍具有临床意义。值得注意的是，尽管毒性显著，但大多数患者仍可进行持续治疗。待进一步随机试验验证后，该方案可能成为新的治疗标准。
争议和局限性
尽管结果令人信服，但该研究受到其开放标签设计、缺乏对照组和相对较小的样本量的限制——特别是考虑到PRCC的异质性。长期安全性、生活质量以及与新兴药物（如MET抑制剂或免疫疗法）的比较疗效仍有待确定。此外，该方案在非专科中心或身体状况较差的患者中的通用性需要进一步研究。未来的研究应阐明最佳的序贯和联合策略，特别是在受益不那么明显的散发性PRCC中。
结论
贝伐珠单抗和厄洛替尼的联合使用为晚期HLRCC相关乳头状肾细胞癌提供了首个基于证据的高度活性疗法，并为散发性PRCC提供了一个有希望的选择。该方案的机制依据和有利的风险效益比突显了其潜在的临床影响。正在进行和未来的试验应解决有关患者选择、长期结局以及与其他疗法整合的悬而未决的问题。
参考文献
Srinivasan R, Gurram S, Singer EA, Sidana A, Al Harthy M, Ball MW, Friend JC, Mac L, Purcell E, Vocke CD, Ricketts CJ, Kong HH, Cowen EW, Malayeri AA, Shih JH, Merino MJ, Linehan WM. 贝伐珠单抗和厄洛替尼在遗传性和散发性乳头状肾癌中的应用. N Engl J Med. 2025年6月19日;392(23):2346-2356. doi: 10.1056/NEJMoa2200900 IF: 78.5 Q1 . PMID: 40532152 IF: 78.5 Q1 .