GPRC5D CAR T 失败后，多发性骨髓瘤的 BCMA 靶向 CAR T 挽救治疗：疗效与安全性

研究亮点

本研究报道，作为挽救治疗的 BCMA 靶向 CAR T 细胞治疗，在既往抗 GPRC5D CAR T 细胞治疗失败后进展的复发/难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM）患者中可获得显著临床缓解。该治疗显示出较高的严格完全缓解率和持久的无进展生存期，且安全性可控，主要不良反应为血液学毒性和细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。

研究背景

多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，其特征为骨髓内浆细胞克隆性增殖。尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体等治疗手段不断进步，复发/难治性病例（RRMM）仍然治疗棘手，预后不佳。靶向 B 细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T 细胞治疗，因 BCMA 主要限制性表达于浆细胞和骨髓瘤细胞而成为具有前景的治疗选择。然而，初始 CAR T 细胞治疗后仍可出现耐药或复发，因此需要其他替代或序贯 CAR T 细胞治疗策略。

抗 G 蛋白偶联受体 C 组 5 成员 D（GPRC5D）CAR T 细胞治疗是一种靶向骨髓瘤细胞替代抗原的新策略。但关于序贯靶向治疗的疗效，尤其是在抗 GPRC5D CAR T 治疗后复发再接受 BCMA CAR T 细胞治疗的效果，仍不明确。因此，本研究通过评估抗 GPRC5D CAR T 失败后 RRMM 患者接受 BCMA 导向 CAR T 细胞挽救治疗的临床结局与安全性，以弥补这一未满足的临床需求。

研究设计

本前瞻性研究纳入 20 例在既往抗 GPRC5D CAR T 细胞治疗后疾病进展的 RRMM 患者。患者接受 BCMA 靶向 CAR T 细胞作为挽救方案。中位随访时间为 13.4 个月（四分位距 3.6～21.2 个月）。主要疗效终点包括总缓解率（overall response rate，ORR）、严格完全缓解（stringent complete response，sCR）率、缓解持续时间和无进展生存期（progression-free survival，PFS）。安全性通过不良事件监测进行评估，重点关注血液学毒性和 CRS。

主要结果

在 20 例受试者中，13 例（65%）达到治疗缓解：9 例获得严格完全缓解，4 例获得部分缓解。中位缓解持续时间为 10.2 个月（95% 置信区间［CI］，2.6 个月至未达到）。全部患者的中位 PFS 为 9.2 个月（95% CI，3.0～13.6 个月）；而达到 sCR 的患者亚组中位 PFS 显著延长，为 20.8 个月（95% CI，5.3 个月至未达到）。

与既往一项 37 例 RRMM 患者队列相比，该队列患者在抗 BCMA CAR T 细胞治疗失败后接受抗 GPRC5D CAR T 细胞治疗，两组在总缓解率或中位无进展生存期方面均未观察到统计学显著差异（ORR：65% vs 84%，P = 0.18；PFS：9.2 个月 vs 4.5 个月，P = 0.93）。这提示，序贯采用不同抗原靶向 CAR T 细胞策略具有相互可逆的疗效，且不会明显削弱治疗结局。

该方案的安全性总体可控，但 18 例患者出现 ≥3 级血液学毒性。CRS 发生于 78% 的患者，多为低级别，仅 1 例为 ≥3 级 CRS。

专家点评

本研究为支持在难治性多发性骨髓瘤中序贯应用不同抗原靶向 CAR T 细胞治疗提供了重要临床证据。稳定的缓解率和持久缓解表明，BCMA CAR T 细胞在 GPRC5D CAR T 失败后的挽救治疗中具有潜在价值。两组结局相近提示，靶向治疗过程中可能存在抗原逃逸或耐药现象，而通过更换抗原靶点或可加以克服。

本研究局限性包括样本量较小以及单臂设计。仍需更长随访以验证缓解持久性和总生存获益。此外，进一步开展探讨肿瘤抗原表达动态及 CAR T 细胞持续性的机制研究，有助于加深对耐药通路的理解，并为个体化序贯治疗策略提供依据。

结论

抗 BCMA CAR T 细胞治疗是既往抗 GPRC5D CAR T 细胞治疗后进展的多发性骨髓瘤患者一种有效且耐受性良好的挽救治疗。将其纳入治疗序列，可为克服耐药并改善 RRMM 患者结局提供有前景的治疗选择。未来研究应聚焦于优化抗原靶点序贯顺序及联合策略，以最大限度提高长期疾病控制。

Reference

Zhang X, Xia F, Qi K, Xia J, Zhou D, Sun Q, Zhang H, Wang X, Sang W, Li D, Yan Z, Chang AH, Cao J, Pan B. B-cell maturation antigen-targeted CAR T cell as a salvage therapy for progressive multiple myeloma after anti-G proteincoupled receptor, class C group 5 member D CAR T-cell therapy. Haematologica. 2026 Sep 24. doi: 10.3324/haematol.2026.301282. Epub ahead of print. PMID: 42779309.