亮点
- ALBAN试验（GETUG-AFU 37）是一项关键的III期研究，探讨了系统性PD-L1抑制剂与局部膀胱内卡介苗联合治疗初治高危非肌层浸润性膀胱癌的协同作用。
- 静脉注射阿特朱单抗联合1年卡介苗治疗未能改善研究者评估的无事件生存期（EFS），与单药卡介苗相比（HR 0.98）。
- 安全性数据显示，联合治疗组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率更高，这与已知的免疫检查点抑制剂的全身特征一致。
- ALBAN与其他PD-(L)1/卡介苗联合试验之间的差异表明，NMIBC中的治疗成功可能对特定药物特性和试验设计敏感。
背景
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占所有新诊断膀胱癌的75%。在这个群体中，具有高危特征的患者——包括T1期、高级别Ta肿瘤或原位癌（CIS）的存在——面临复发和进展为肌层浸润性疾病的重大风险。数十年来，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后标准治疗一直是膀胱内卡介苗治疗。卡介苗通过诱导强烈的局部炎症反应并招募多种免疫效应细胞至膀胱尿路上皮起作用。
尽管卡介苗有效，但仍有约30%至40%的患者在五年内出现复发或进展。BCG无应答NMIBC的管理具有挑战性，通常需要根治性膀胱切除术，这是一种高发病率的手术。将免疫检查点抑制剂（ICIs）与卡介苗联合使用的理由源于观察到卡介苗诱导可上调肿瘤微环境中PD-L1的表达。假设阻断PD-1/PD-L1轴可以克服局部免疫抑制并增强由卡介苗启动的T细胞的抗肿瘤活性。早期研究和在BCG无应答NMIBC中使用帕博利珠单抗的成功（KEYNOTE-057）为在BCG初治环境中进行大规模试验奠定了基础。
主要内容
ALBAN试验：设计与患者人群
ALBAN试验（GETUG-AFU 37）是一项国际性的、随机的、开放标签的III期试验，多个中心参与。该试验纳入了517名BCG初治的高危NMIBC患者。根据欧洲泌尿协会（EAU）指南定义高危，包括患有高级别Ta/T1疾病伴或不伴CIS的患者。患者按1:1的比例随机分配接受单独膀胱内卡介苗（A组）或静脉注射阿特朱单抗联合膀胱内卡介苗（B组）。
在B组中，阿特朱单抗（1200毫克）每三周静脉注射一次，最长持续一年。卡介苗按照标准的6周诱导疗程后进行为期一年的维持灌注。主要目标是比较无事件生存期（EFS），其中事件包括高级别复发、进展为肌层浸润或转移性疾病或任何原因导致的死亡。次要终点精心设计，旨在捕捉高级别无复发生存期、CIS队列的完全缓解率和总生存期。
疗效结果：中性结果
最终分析包括255名单药卡介苗组患者和262名联合治疗组患者。在中位随访时间足以捕捉初始复发模式的情况下，试验未能达到其主要终点。研究者评估的EFS显示两组之间没有统计学显著差异。危险比（HR）为0.98（95% CI 0.71-1.36，P = 0.9106），表明生存曲线几乎相同。
亚组分析按年龄、性别、T分期和CIS的存在分层，确认了所有预设类别中均无获益。特别是对于CIS患者——传统上认为对免疫治疗更敏感的群体——加用阿特朱单抗并未导致更高的完全缓解率或更长的缓解持续时间。这些结果出乎意料，因为有报道称膀胱内免疫治疗与系统性检查点阻断之间存在临床前协同作用。
安全性和耐受性概况
ALBAN的安全性数据突显了在局部治疗方案中添加系统性治疗的固有风险。虽然膀胱内卡介苗与局部刺激症状（如膀胱炎、血尿）相关，但联合治疗组经历了典型的阿特朱单抗系统毒性。3级或以上的治疗相关不良事件（TRAEs）在联合治疗组中显著更频繁。常见的TRAEs包括疲劳、瘙痒和结肠炎。重要的是，由于不良事件而停药的比率在B组中更高，表明在这一早期阶段患者群体中，增加的毒性并未因临床获益而得到补偿。
将ALBAN置于NMIBC背景下
ALBAN的结果必须与其他主要NMIBC试验的结果一起考虑。例如，KEYNOTE-676试验在类似人群中评估了帕博利珠单抗加卡介苗，报告了某些情况下更有利的EFS数据。ALBAN（阿特朱单抗，一种抗PD-L1）与使用PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）的试验之间的分歧提出了关键问题。可能是作用机制——特别是针对配体（PD-L1）与受体（PD-1）的区别——在膀胱的独特环境中发挥了作用。此外，PD-L1阻断的持续时间和时机相对于卡介苗诱导的炎症高峰可能影响协同作用的成功。
专家评论
ALBAN试验未能改善EFS，这是对NMIBC肿瘤微环境复杂性的严峻提醒。几个因素可能解释了为什么系统性阿特朱单抗未能增强卡介苗的疗效。首先，给药时机至关重要。卡介苗触发大量免疫细胞渗入膀胱壁；然而，抑制性检查点的最大表达可能与固定的3周阿特朱单抗方案并不完全一致。其次，“BCG初治”人群对单药卡介苗的反应率已经相对较高，使得在没有非常大的样本量或高度选择的高危队列的情况下，很难证明显著的增量获益。
从生物学角度来看，我们必须考虑PD-L1是否是所有高危NMIBC患者的免疫逃逸的主要驱动因素。结果表明，NMIBC是一种异质性疾病，将免疫治疗加入的标准方法可能效率低下。专家认为，未来的试验应采用生物标志物驱动的纳入标准。例如，量化基线PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）或特定干扰素-γ特征可能会识别真正受益于联合治疗的患者亚群。如果没有这种选择，像阿特朱单抗这样的药物的系统毒性可能超过其在NMIBC设置中的适度肿瘤学贡献。
另一个争议领域是给药途径。虽然ALBAN使用了系统性IV给药，但正在进行的研究正在调查ICIs的膀胱内给药。局部给药可能实现更高的黏膜浓度和较低的系统毒性，从而提供更有利的治疗指数。ALBAN试验强化了当前的EAU和AUA指南，即单药卡介苗仍是高危NMIBC的标准治疗，同时表明在BCG初治环境中不应常规添加系统性阿特朱单抗，除非进行进一步的临床研究。
结论
ALBAN（GETUG-AFU 37）试验提供了高级别的证据，表明在BCG初治的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中，将系统性阿特朱单抗加入标准的1年卡介苗治疗方案并不能改善EFS。尽管有强烈的机制依据，但试验得出了中性结果，并伴有不利的系统性毒性增加。这些发现表明，免疫检查点组合在NMIBC中的成功并非一类效应，可能严重依赖于特定药物、给药时机和患者选择。未来的工作必须集中在确定预测性生物标志物以精炼患者选择，并探索替代给药方法或联合策略，以改善这一高危人群的预后而不损害生活质量。
参考文献
- Roupret M, Bertaut A, Pignot G, et al. ALBAN (GETUG-AFU 37): a phase III, randomized, open-label international trial of intravenous atezolizumab and intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) versus BCG alone in BCG-naive high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Ann Oncol. 2026;37(1):44-52. PMID: 41110692.
- Balar AV, Kamat AM, Kulkarni GS, et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021;22(7):919-930. PMID: 34051159.
- Steinberg GD, Roupret M, Iori F, et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer. Lancet Oncol. 2020;21(11):e523-e532.