亮点
TAPISTRY II期试验表明，阿特珠单抗在肿瘤突变负荷（TMB）≥16突变/兆碱基（mut/Mb）的实体瘤患者中达到了22.3%的客观缓解率（ORR）。
当使用较低阈值（≥13 mut/Mb）时，ORR仍保持在20.2%，这表明在这些高TMB亚组中，中等的抗肿瘤活性得以维持。
安全性与之前的阿特珠单抗研究一致，未报告新的安全信号或治疗相关死亡，尽管在这一经过大量预处理的人群中不良事件的发生率较高。
虽然在包括结直肠癌、乳腺癌和胃食管癌在内的多种肿瘤类型中观察到了反应，但中位无进展生存期（PFS）相对较短（约2.8个月），这突显了进一步患者分层的必要性。
背景：肿瘤突变负荷在精准肿瘤学中的作用
肿瘤突变负荷（TMB）已成为免疫肿瘤学领域中一个关键的组织无关生物标志物。历史上，治疗重点集中在特定的基因组改变或程序性死亡配体1（PD-L1）表达上。然而，认识到高频率的体细胞突变会导致新抗原负荷增加，从而增强肿瘤对免疫系统的可见性，这一认识已将范式转向TMB作为免疫检查点抑制剂（ICIs）反应的预测因子。
尽管基于KEYNOTE-158试验，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗用于TMB高（≥10 mut/Mb）肿瘤，但临床界对于定义TMB高状态的最佳截止值存在争议。不同的检测方法和不同阈值（从10到20 mut/Mb不等）导致了临床实践中的不一致。TAPISTRY试验旨在通过评估针对PD-L1的单克隆抗体阿特珠单抗在TMB高肿瘤患者中的应用来解决这些差距，使用特定的截止值（≥13和≥16 mut/Mb）。这项多队列II期研究旨在更精确地了解哪些患者在高基因组不稳定性背景下从PD-L1阻断中获益最大。
TAPISTRY试验的设计和方法
TAPISTRY（NCT04589845）是一项II期、开放标签、多中心、多队列研究，旨在评估阿特珠单抗在具有特定基因组改变或高TMB的晚期或转移性实体瘤患者中的有效性和安全性。这里讨论的队列特别关注TMB高的患者。
患者人群
符合条件的患者为PD-L1抑制剂初治，并且通过验证的基因组检测确认TMB高状态，定义为≥13 mut/Mb。该研究包括成人和儿童群体。成人每21天接受1200毫克固定剂量的阿特珠单抗，而儿童患者每公斤体重接受15毫克（最高1200毫克）。该队列具有多样性，反映了生物标志物的组织无关性质。
终点
主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），特别是TMB ≥16 mut/Mb亚组。次要终点包括TMB ≥13 mut/Mb组的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。使用IRC确保了放射学反应的标准化和无偏评估，这对于多中心试验至关重要。
患者特征和基线人口统计
截至2023年11月9日的数据截止日期，148名患者至少接受了一剂阿特珠单抗。参与者的中位年龄为63岁，表明主要是老年成人，尽管试验的包容设计允许更广泛的见解。这是一个经过大量预处理的队列，31.8%的患者因晚期疾病接受了超过两种先前的系统治疗。
就肿瘤分布而言，最常见的恶性肿瘤是结直肠癌（29.1%）、乳腺癌（8.8%）和胃食管癌（8.8%）。这一分布具有重要意义，因为结直肠癌，尤其是高TMB亚组，通常与高度微卫星不稳定（MSI-H）状态重叠，尽管高TMB也可能发生在微卫星稳定（MSS）肿瘤中。
关键疗效发现：客观缓解和生存结果
TAPISTRY试验的结果表明，阿特珠单抗在TMB高的环境中具有有意义的中等活性。分析时的中位生存随访时间为9.8个月。
客观缓解率
对于主要分析组（TMB ≥16 mut/Mb，n=112），IRC评估的ORR为22.3%（95% CI，15.0-31.2）。在更广泛的TMB ≥13 mut/Mb组（n=129）中，ORR略低，为20.2%（95% CI，13.6-28.1）。这些数据表明，虽然较高的TMB阈值可能略微富集应答者，但在两个定义的高TMB亚组中都存在临床益处。
缓解持续时间和生存
免疫治疗的一个特点是持久反应的可能性。在本研究中，IRC评估的中位DOR尚未可估（NE），表明那些有反应的患者倾向于在较长时间内维持其反应。然而，IRC评估的中位PFS为2.8个月（95% CI，1.7-5.4）（≥16 mut/Mb组）和2.7个月（95% CI，1.5-4.2）（≥13 mut/Mb组）。ORR与短中位PFS之间的差异表明，虽然一部分患者取得了显著的益处，但相当一部分患者经历了早期疾病进展。
安全性和耐受性概况
在本试验中，阿特珠单抗的安全性与其在其他适应症中的已知情况一致。148名患者中有93.2%报告了任何原因的不良事件（AEs）。治疗相关的不良事件（TRAEs）发生在53.4%的参与者中。
不良事件的严重程度
40.5%的总体人群中观察到3级或更高的AEs。重要的是，没有5级（致命）的治疗相关不良事件，这强调了阿特珠单抗在晚期治疗环境中的相对安全性，与传统的细胞毒性化疗相比。最常见的毒性与免疫介导机制一致，如疲劳、皮疹和胃肠道不适，这些通常可以通过包括皮质类固醇或治疗中断在内的既定方案进行管理。
临床解读和专家评论
TAPISTRY试验为TMB作为组织无关生物标志物的使用提供了重要的证据。在经过预处理的混合肿瘤人群中，约22%的ORR具有临床意义，特别是考虑到许多这些患者的治疗选择有限。然而，结果也引发了与其他ICI的比较。
与先前基准的比较
在KEYNOTE-158试验中，帕博利珠单抗在TMB高（≥10 mut/Mb）肿瘤中的ORR为29%。虽然TAPISTRY的ORR略低，但由于患者人群、肿瘤类型和确定TMB的具体检测方法的不同，直接比较是困难的。TAPISTRY数据表明，阿特珠单抗是一个可行的替代方案，尽管在TMB高的伞形下的不同组织学类型中可能具有不同的疗效。
中位PFS的挑战
短中位PFS（约2.8个月）仍然是一个挑战。它表明TMB本身可能不是一个完美的预测指标。因素如突变的特定性质（例如移码突变与错义突变）、共存突变的存在（如STK11或KEAP1，这些与耐药性相关）以及肿瘤微环境可能在决定高TMB肿瘤是否会对PD-L1抑制产生反应方面起作用。
儿科考虑
TAPISTRY中包括儿科患者是一个显著的优势。儿科肿瘤的TMB通常低于成人肿瘤；因此，识别那些罕见的TMB高的儿科病例对于提供潜在的挽救生命的免疫治疗至关重要。
结论
TAPISTRY II期研究表明，阿特珠单抗在携带TMB ≥13或≥16 mut/Mb的多种实体瘤患者中提供了中等的抗肿瘤活性。虽然缓解率令人鼓舞，且安全性可控，但相对较短的中位PFS突显了仅使用TMB作为单一生物标志物的复杂性。未来的研究应集中在整合TMB与其他基因组和蛋白质组标记，以更好地识别可能实现长期生存的患者亚组。目前，阿特珠单抗是临床医生管理难治性、TMB高的恶性肿瘤时精准医疗工具箱中的一个有价值的选项。
试验注册和资助
临床试验编号：NCT04589845。
本研究由F. Hoffmann-La Roche/Genentech资助。
参考文献
1. Thomas DM, Kim JE, Barlesi F, Martens UM, Krzakowski M, Dziadziuszko R, Jeong JH, Daniele G, Wilson TR, Wu F, Simmons BP, Patel S, Sbirnac M, Kaul M, Gadgeel SM. TAPISTRY: A Phase II Study of Atezolizumab in Patients with Tumor Mutational Burden-High Tumors. Clin Cancer Res. 2026 Jan 9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3336.
2. Marabelle A, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective-retrospective analysis of the phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020;21(10):1353-1365.
3. Subbiah V, et al. The next generation of evidence-based medicine: tissue-agnostic cancer drug approvals. Nat Med. 2022;28(6):1149-1157.