Axicabtagene Ciloleucel细胞治疗的临床演变：从挽救治疗到二线标准治疗

亮点

• 阿基西巴塔吉尔西洛莱细胞（Axi-cel）已从三线‘最后尝试’疗法转变为高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）的确定性二线标准治疗。
• ZUMA-7试验显示，与传统的铂类挽救治疗和自体干细胞移植（ASCT）相比，Axi-cel在无事件生存期（EFS）方面有显著改善。
• ZUMA-1试验的长期随访确认了功能性治愈的潜力，之前难治性患者的五年总生存率超过40%。
• 适应症扩展现在包括复发/难治性套细胞淋巴瘤（ZUMA-2）和惰性滤泡性淋巴瘤（ZUMA-5）。

背景

阿基西巴塔吉尔西洛莱细胞（Axi-cel）是一种自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，使用CD28共刺激域。自2017年获得FDA批准以来，Axi-cel重塑了侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗格局。数十年来，复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者面临极差的预后，尤其是那些原发难治或在一线化疗免疫治疗后12个月内复发的患者。对能够诱导持久缓解的疗法的未满足需求导致了ZUMA试验项目的快速临床开发，该试验现已扩展到各种疾病亚型和治疗线。

关键内容

基础：ZUMA-1和长期耐久性

关键性的ZUMA-1（NCT02348216）1/2期试验是Axi-cel监管批准的基础。该研究纳入了难治性LBCL患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）和转化性滤泡性淋巴瘤（TFL）。

主要分析显示，Axi-cel的客观缓解率（ORR）为82%，完全缓解（CR）率为54%。2022年公布的最新五年随访数据显示，中位总生存期（OS）为25.8个月，5年OS率为42.6%。重要的是，12或24个月时达到CR的患者中有92%在5年后仍然存活且无病，这表明对于相当一部分患者，Axi-cel提供了功能性治愈。

重新定义二线标准：ZUMA-7

血液肿瘤学领域最重要的发展之一是ZUMA-7（NCT03391466）试验。这项3期随机对照试验直接比较了Axi-cel与标准治疗（SoC）——二线化疗免疫治疗后对反应者进行高剂量治疗和ASCT——用于在一线治疗后12个月内复发的LBCL患者。

结果显示，Axi-cel组的中位EFS为8.3个月，而SoC组为2.0个月。24个月时，Axi-cel组的EFS率为41%，而SoC组为16%（HR 0.40；P < 0.001）。此外，2023年ASCO会议上公布的OS分析显示，尽管交叉率较高，但Axi-cel组的OS有统计学意义的改善，巩固了Axi-cel作为早期复发或原发难治性LBCL的首选二线治疗地位。

扩展到套细胞和惰性淋巴瘤

Axi-cel在其他B细胞恶性肿瘤中也显示出显著的疗效：

• 套细胞淋巴瘤（ZUMA-2）：在ZUMA-2（NCT02601313）试验中，接受Axi-cel治疗的R/R MCL患者此前曾失败过BTK抑制剂。ORR为93%，CR率为67%。这些结果为预期生存期不足6个月的患者群体提供了希望。
• 惰性淋巴瘤（ZUMA-5）：ZUMA-5试验调查了Axi-cel在R/R滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）中的应用。对于FL，ORR为94%，CR率为79%。主要分析时中位无进展生存期（PFS）尚未达到，表明高效力CAR-T可以在惰性疾病中提供持久的缓解。

向一线高危治疗迈进：ZUMA-12

ZUMA-12（NCT03761836）试验代表了当前的前沿，研究Axi-cel作为高危LBCL（定义为双打击/三打击状态或高IPI评分）患者的一线治疗。初步结果显示，ORR为89%，CR率为78%。如果这些反应证明是持久的，可能会导致一种范式转变，即在传统化疗诱导的耐药性发展之前使用CAR-T。

专家评论

Axi-cel的成功与其CD28共刺激域密切相关，该域促进了T细胞的快速扩增和强大的效应功能。然而，这与独特的毒性谱相平衡，包括与4-1BB为基础的CAR-T（如Lisocabtagene maraleucel）相比，高分级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率更高。

专家共识现在强调更早的干预。ZUMA-7数据基本上推翻了长期以来认为ASCT是高危患者最佳二线选择的观点。然而，仍存在物流挑战，包括3-4周的制造‘静脉到静脉’时间，这对于病情迅速进展的患者来说可能是障碍。未来的研究必须解决抗原逃逸（CD19丢失）和导致晚期复发的免疫抑制肿瘤微环境问题。

结论

阿基西巴塔吉尔西洛莱细胞已从最后手段的临床试验干预演变为现代淋巴瘤管理的基石。其在二线设置中的OS获益和在三线设置中的持久5年数据为即将出现的细胞和双特异性疗法设定了高标准。正在进行的关于一线应用和毒副作用减轻的研究可能会在未来几年进一步完善其临床效用。

参考文献

• Neelapu SS, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544. PMID: 29226797 IF: 78.5 Q1 B1
• Locke FL, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654. PMID: 34891533 IF: NA NA NA
• Wang M, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331-1342. PMID: 32101561 IF: 2.6 Q2 B3
• Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):91-103. PMID: 34895487 IF: 35.9 Q1 B1