引言
非小细胞肺癌（NSCLC）伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变，在靶向治疗如奥希替尼（第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂[TKI]）的发展中取得了显著的治疗进展。尽管初始应答率高且无进展生存期改善，但疾病进展不可避免地发生，突显了有效后续治疗策略的关键需求。NEJ025B研究通过调查阿法替尼（一种不可逆的ErbB家族阻断剂）与铂类化疗联合治疗在奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性，填补了这一空白。
研究设计与方法
这是一项开放标签、单臂II期试验，共纳入36名经确认具有EGFR突变（19号外显子缺失或L858R）并在一线奥希替尼治疗后出现疾病进展的患者。符合条件的参与者每天接受20毫克阿法替尼，同时每三周接受卡铂（AUC 5 mg/mL/min）和培美曲塞（500 mg/m²）。在初始联合治疗后，患者继续接受阿法替尼加培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或无法忍受的毒性。
主要终点是6个月无进展生存率（6M-PFSR）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性特征。
结果与疗效
在36名入组患者中，因违反协议排除1名患者，最终35名患者进行了疗效分析。主要终点6M-PFSR达到57.1%（95% CI：39.3-71.5%），超过预设阈值35%，表明该方案在此耐药情况下具有有希望的活性。
长期PFS获益明显，28.6%的患者疾病控制时间超过一年。次要终点显示显著活性：ORR为51.4%，DCR为88.6%，中位PFS为8.2个月，中位DOR为5.6个月，中位OS达到22.5个月。
这些发现表明，联合治疗方案可能成为奥希替尼失败后选择有限的患者的二线或后线有效治疗。
安全性概况与不良事件
最常见的不良事件是腹泻（52.8%）和厌食（47.2%），可通过标准护理进行管理。8.3%的患者出现间质性肺炎；两名患者因并发症死亡——一名因间质性肺炎，另一名因败血症——强调了密切监测的必要性。总体而言，不良事件与所涉药物的已知特征一致，强调了在谨慎管理下可管理的安全性。
讨论与临床意义
NEJ025B试验提供了证据，支持在获得性奥希替尼耐药的患者群体中，阿法替尼与铂类化疗联合使用的疗效。鉴于第三代TKI失败后的有限选择，观察到的PFS和OS获益令人鼓舞。重要的是，安全性概况是可管理的，尽管严重的不良事件如间质性肺炎强调了密切监测的重要性。
局限性包括试验的单臂设计和相对较小的样本量。需要进一步的随机对照试验来验证这些发现，并将这种方法与新兴的治疗策略进行比较。
结论
阿法替尼与培美曲塞和卡铂联合使用在奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC中显示出有希望的疗效和耐受性。这一方案可能成为有价值的治疗选择，填补奥希替尼治疗后的未满足需求，有待进一步确证性研究。
资金与试验注册
本研究注册号为jRCTs021200005，强调其透明度和遵守临床研究标准。
参考文献
Nagashima H, Fukuhara T, Utsumi Y, 等. 阿法替尼联合培美曲塞和卡铂治疗一线奥希替尼治疗后EGFR突变阳性非鳞状晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期研究：NEJ025B研究. Eur J Cancer. 2025年10月16日;229:115693. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115693. Epub 2025年8月20日. PMID: 40957291.