亮点
– 五例接受 Aducanumab 治疗的阿尔茨海默病患者的尸检研究显示，浅表皮层 I 层的 Aβ 清除不成比例，而深层的清除有限，尽管 PET Centiloid 减少了高达 81%。
– 对应 MRI 上 ARIA 区域的组织中发现含有含铁血黄素的微梗死、补体激活和 CD68 阳性的血管壁变化，这些变化源自富含 Aβ 的蛛网膜下腔和穿支血管。
– 所有治疗参与者均携带 APOE ε4 等位基因；两人携带 PSEN1 突变。所有认知轨迹在治疗期间下降，两名参与者出现 ARIA。
背景
针对聚集的 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 的单克隆抗体疗法引起了对体内皮层淀粉样蛋白清除及其临床后果的关注。Aducanumab 是一种抗 Aβ 单克隆抗体，受到监管关注并引发了关于疗效、安全性和生物标志物解释的讨论。特别的安全现象，即淀粉样蛋白相关影像学异常 (ARIA)，包括 MRI 检测到的水肿/积液 (ARIA-E) 和微出血/含铁血黄素沉积 (ARIA-H)；APOE ε4 携带者和高抗体暴露者的 ARIA 发生率和严重程度更高。了解 PET 变化与死后神经病理学之间的对应关系，以及 ARIA 如何映射到组织损伤，对于指导临床使用和下一代治疗药物开发至关重要。
研究设计
这项回顾性病例对照神经病理学研究（梅奥诊所脑库）比较了 2016-21 年间参与临床试验并在 2020-2023 年间进行尸检的五名接受 Aducanumab 治疗的参与者，与从梅奥诊所阿尔茨海默病研究中心和梅奥诊所衰老研究队列中抽取的 12 名匹配的未治疗参与者。治疗参与者根据常染色体显性遗传阿尔茨海默病突变或 APOE 基因型、认知症状起始年龄和性别进行匹配。
临床数据包括认知轨迹、MRI 证据的 ARIA 和 [18F]florbetapir PET Centiloid 值（治疗前后）。累积 Aducanumab 剂量范围广泛（5-241 mg/kg）。神经病理学评估包括层特异性 Aβ 沉积（包括 Aβaa1-8 和 Aβ42）、血管淀粉样蛋白、微梗死/出血的证据、补体激活标记物和小胶质细胞/巨噬细胞激活（CD68）。描述性分析和 Mann–Whitney U 检验用于比较。
主要发现
人口统计学和治疗过程
所有五名接受 Aducanumab 治疗的参与者至少携带一个 APOE ε4 等位基因；两人携带 PSEN1 突变。累积 Aducanumab 暴露范围广泛（5-241 mg/kg）。尽管接受了治疗，所有五名参与者在治疗期间都表现出认知下降。两名参与者出现了临床上和影像学上明显的 ARIA。
PET 生物标志物变化
[18F]florbetapir PET Centiloid 减少范围从 -6% 到 -81%，与基线相比。这些减少表明治疗后体内淀粉样蛋白信号损失的变化；较大的 PET 减少并未转化为这些个体的临床稳定。
层特异性神经病理学：浅表清除
死后组织病理学显示了一个显著的模式：治疗组的 Aβaa1-8 和 Aβ42 主要集中在皮层 I 层（最浅表的皮层层），而深层皮层则没有或仅有轻微的清除。这种空间选择性的靶点结合与未治疗组通常观察到的更均匀的斑块分布形成对比，表明抗体介导的淀粉样蛋白清除具有浅表偏好。
ARIA 相关的局灶性血管病理
与 MRI 识别的 ARIA 区域的组织学相关性显示，含铁血黄素沉积的微梗死、补体激活和 CD68 阳性的血管壁变化——这些变化与局灶性血管损伤和小胶质细胞/巨噬细胞激活一致。这些变化似乎源自富含 Aβ 的蛛网膜下腔和穿支血管，提示血管淀粉样蛋白是抗体暴露后炎症和出血后遗症的病灶。
时间背景
治疗至死亡的时间间隔在 5 至 41 个月之间，提供了一个观察急性及亚急性神经病理学后果的时间窗口。ARIA 相关区域中补体激活和巨噬细胞标志物阳性的存在表明，与淀粉样蛋白清除相关的原位活性免疫介导过程。
临床结果
所有治疗参与者在治疗期间都经历了认知下降。这五例病例的神经病理学证据未表明浅表淀粉样蛋白清除转化为保留的认知功能；然而，样本量小和治疗至尸检的时间差异限制了对疗效的结论。
专家评论和机制解释
生物学合理性
浅表层 I 在解剖学上靠近包含蛛网膜下腔和血管周围引流途径的软脑膜表面。抗体介导的血管和血管周围 Aβ 结合可能优先动员这些浅表界面的聚集体。如果清除沿着血管周围路径进行，集中清除蛛网膜下腔和浅表实质淀粉样蛋白可能会对已经因脑淀粉样血管病 (CAA) 而受损的血管壁产生局部压力，尤其是在 APOE ε4 携带者中。这里观察到的补体激活和 CD68 阳性的血管壁变化与调理作用-吞噬作用序列和免疫介导的血管损伤相容，这些损伤可能导致微出血和微梗死（ARIA-H 和 ARIA-E 后遗症）。
对 PET 解释的影响
皮层 PET 信号的大幅减少可能反映了选择性的浅表淀粉样蛋白清除，而不是均匀的实质斑块清除。因此，仅凭 PET 信号减少可能高估了与神经元回路和认知功能相关的深层神经病理负担的逆转。PET 信号损失与持续存在的深层淀粉样蛋白之间的差异强调了在理解空间异质性靶点结合的情况下解释成像生物标志物的必要性。
APOE ε4 和 ARIA 风险
所有治疗参与者均携带 APOE ε4，这是一种先前与淀粉样蛋白抗体更高的 ARIA 发生率相关的基因型。ARIA 区域中的血管损伤聚集支持基于基因型的风险分层和仔细的监测方案（例如，连续 MRI）对于正在进行治疗的 ε4 携带者。
局限性和普遍性
本研究受样本量小、回顾性设计、脑库尸检固有的选择偏倚、累积剂量和治疗持续时间的异质性以及治疗至死亡时间间隔的变化的限制。与未治疗对照组的匹配减轻但不能消除混杂因素。来自五名治疗个体的发现不能准确定义发生率或风险，但提供了补充大规模临床数据集的病理生理学见解。
临床和研究意义
对于临床医生
– 对 APOE ε4 携带者保持高度警惕 ARIA，并遵循推荐的 MRI 监测计划，在治疗期间和之后进行监测。中度至重度 ARIA 的标准应对措施包括调整剂量或暂停治疗。
– 在潜在的以浅表为主的清除背景下解释淀粉样蛋白 PET 减少；临床决策应权衡生物标志物变化与临床轨迹和其他生物标志物（如 tau PET、CSF 标志物）。
对于研究人员和开发者
– 需要更大规模的前瞻性临床病理系列研究来量化浅表与深部皮层淀粉样蛋白清除的患病率和决定因素，并将神经病理学与纵向认知结果相关联。
– 机制研究应调查血管周围引流途径、补体激活级联反应和小胶质细胞/巨噬细胞反应在 ARIA 相关血管损伤中的作用；此类工作可能确定减轻风险的辅助策略（例如，补体抑制剂、血脑屏障稳定剂）。
– 不同抗 Aβ 试剂之间的比较神经病理学将有助于确定浅表清除模式和血管后遗症是否为特定药物或与抗体同种型、表位特异性和 Fc 介导的效应功能相关的类效应。
结论
这项临床病理病例对照研究表明，Aducanumab 治疗可导致浅表皮层 I 层 Aβ 的不成比例清除，PET 信号相应减少，并且 ARIA 相关区域可能存在以微梗死、含铁血黄素、补体激活和巨噬细胞参与为特征的局灶性血管损伤。这些发现提示了一种血管周围的目标结合机制和 ARIA 相关血管损伤的生物学合理路径——特别是在 APOE ε4 携带者中。虽然这些数据不能说明治疗的总体临床疗效，但为临床医生和研究人员在使用淀粉样蛋白靶向疗法时提供了重要的机制和监测考虑。
资金来源和临床试验注册号
神经病理学研究的资金来源：荷兰阿尔茨海默病协会、美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会。治疗参与者来自 2016-2021 年间在梅奥诊所进行的临床试验；报告中未指定试验标识符。
参考文献
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3. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, Montine TJ, Phelps C, Rankin KP, Rowe CC, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling RA; NIA-AA Research Framework. NIA-AA 研究框架：朝着阿尔茨海默病的生物学定义迈进。Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018.