绘制 ADHD 异质性：通过形态相似网络进行神经生物学生物分型的新前沿

亮点

• 基于脑形态学，识别出三种不同的 ADHD 神经生物学亚型：重度合并型（情绪失调）、多动冲动型和注意力缺陷型。
• 该研究利用形态相似网络（Morphometric Similarity Networks, MSNs）的规范建模来绘制个体与健康发育轨迹的偏差。
• 显著的病例对照差异集中在眶额皮层的异常枢纽组织，该区域对执行控制和奖赏处理至关重要。
• 这些亚型的神经特征与特定的神经化学系统和纵向认知结果相关，显示出高度的临床和生物学有效性。

背景

注意缺陷多动障碍（ADHD）是最常见的神经发育障碍之一，影响全球约5%至7%的儿童。尽管其患病率高，但 ADHD 的临床管理面临其极端异质性的挑战。目前，诊断主要依赖于 DSM-5 或 ICD-11 中编纂的行为观察，将患者分为三种临床表现：主要是注意力缺陷型、主要是多动冲动型和混合型。然而，这些症状类别往往无法反映疾病的潜在神经生物学多样性。许多患者表现出重叠的症状，且临床表现随发展而变化，这表明当前的框架未能捕捉到 ADHD 的生物‘真相’。

为了向精准精神病学迈进，迫切需要能够将患者分层为神经生物学同质亚组（亚型）的生物标志物。以往使用传统结构或功能 MRI 的尝试由于样本量小和‘平均’效应（即在组间比较中细微的个体差异被稀释）而往往产生不一致的结果。Pan 等人（2026年）的研究通过整合规范建模——类似于儿科生长曲线——和形态相似网络（MSNs），解决了这些局限性，以绘制 ADHD 异质性的图谱。

关键内容

方法创新：形态相似网络和规范建模

这项研究的核心在于构建形态相似网络（MSNs）。与仅关注体积或厚度的传统结构成像不同，MSNs 量化了多个形态特征（如皮层厚度、表面积、体积、高斯曲率）在不同脑区之间的相似性。这为皮层组织和‘连接’提供了一个比单一特征指标更敏感的代理。

通过将规范建模应用于这些 MSNs，研究人员使用大型对照数据集建立了‘典型’脑发育的参考范围。然后，每个 ADHD 患儿都被映射到这一规范上，允许计算每个脑区的个体‘偏差分数’（Z 分数）。这种从‘组平均’到‘个体偏差’的转变对于捕捉疾病的真正异质性至关重要。

眶额皮层：偏差的共同枢纽

在亚型划分之前，该研究调查了 ADHD 是否存在一个共同的神经特征。结果确定了眶额皮层（OFC）中的中心‘枢纽’异常组织。在所有三个拓扑度量——度中心性、节点效率和参与系数——中，ADHD 患儿在 OFC 中显示出显著的偏差。这一发现与 ADHD 的执行功能障碍和奖赏回路模型相符，因为 OFC 对决策和冲动控制至关重要。然而，研究人员指出，虽然 OFC 是一个常见的偏差位点，但这些偏差的方向和程度在队列中差异显著，需要进一步分层。

描述三种亚型

使用拓扑偏差图的半监督聚类，该研究划定了三种具有独特神经、临床和纵向特征的亚型：

• 亚型 1：伴有情绪失调的重度合并型（n=142）。 这一组表现出最广泛的偏差，特别是在内侧前额叶皮层-苍白球电路。临床上，这些儿童在注意力缺陷和多动冲动领域表现出最严重的症状，常伴有高水平的情绪失调。纵向数据显示，这一组的症状持续时间更长。
• 亚型 2：主要是多动冲动型（n=177）。 这一亚型的特征是前扣带回（ACC）-苍白球电路的局部改变。这些区域对运动控制和冲突监测至关重要。临床上，这些儿童在多动冲动量表上的得分最高，但在注意力方面相对保留，与亚型 1 相比。
• 亚型 3：主要是注意力缺陷型（n=127）。 这一组的神经标志是顶叶上回的改变，这是背侧注意网络的关键节点。这些儿童在持续注意力和执行功能方面表现出显著的缺陷，在多动冲动量表上的得分较低。

神经化学和功能背景

为了在脑结构和临床症状之间建立生物学联系，研究人员使用大规模神经化学数据库对这些亚型进行了背景化。亚型 1（重度合并型）与多巴胺和血清素转运体的分布表现出强烈的空间相关性，表明其情绪和行为症状可能由这些单胺系统的失调驱动。相比之下，亚型 3（注意力缺陷型）与去甲肾上腺素系统的分布关系更为密切，突显了针对该亚组的药理干预（如阿托莫西汀）的潜在靶点。

普适性和验证

这项研究的一个重要优势是使用了独立的跨诊断验证队列。在发现组中识别的亚型在单独的数据集中得到了成功复制，证明了这些基于 MSN 的标记在不同扫描仪、站点和临床人群中的稳健性。这种普适性是任何用于临床的生物标志物的先决条件。

专家评论

Pan 等人的工作代表了计算精神病学在神经发育障碍应用方面的重要进展。通过从基于症状的分类转向‘亚型’，我们终于开始看到 ADHD 临床多样性的‘原因’和‘机制’。

这项研究最具说服力的一点是规范建模的整合。在传统医学中，我们不会通过将孩子与所有孩子的平均值进行比较来诊断‘矮小症’；我们使用考虑年龄和性别的生长曲线。这项研究将同样的严谨性带入了神经影像学。识别出眶额皮层作为异常的共同位点，同时发现亚型的分歧路径，解释了为什么 ADHD 可能看起来如此相似，但对治疗的反应却如此不同。

然而，仍存在局限性。虽然亚型在统计上是稳健的，但‘临床效用’——即知道孩子的亚型是否会影响其治疗结果——尚未在前瞻性临床试验中得到测试。此外，依赖高质量的结构 MRI 和复杂的拓扑建模可能会限制这种方法在初级保健环境中的可及性。未来的研究应关注这些亚型是否可以通过更易获取的标记（如 EEG 或简化的 MRI 协议）进行映射。

结论

这项研究表明，ADHD 异质性不仅仅是‘噪音’，而是组织成了不同的神经生物学亚型。通过使用形态相似网络和规范建模，识别出三个具有独特神经架构和临床路径的集群。这些发现为更个性化的 ADHD 方法奠定了基础，最终可能通过神经影像学指导药物治疗或行为干预的选择，基于个体的具体生物学特征。随着我们迈向精准医疗时代，这些见解将在改善 ADHD 儿童的长期预后方面发挥重要作用。

参考文献

• Pan N, Long Y, Qin K, et al. Mapping ADHD Heterogeneity and Biotypes by Topological Deviations in Morphometric Similarity Networks. JAMA Psychiatry. 2026 Feb 25:e260001. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2026.0001. PMID: 41739459.
• Marquand AF, Rezek I, Buitelaar J, Beckmann CF. Understanding Heterogeneity in Clinical Cohorts Using Normative Models: Beyond Case-Control Studies. Biol Psychiatry. 2016;80(7):552-561.
• Seidlitz J, Váša F, Shinn M, et al. Morphometric Similarity Networks Detect Microscale Cortical Organization and Socio-Cognitive Effects. Neuron. 2018;97(1):231-247.e7.