ADAGIO试验揭示了在复发性子宫浆液性癌中使用阿达沃西替布的潜力及其安全性挑战

研究背景与疾病负担

子宫浆液性癌（USC）是一种高度侵袭性的子宫内膜癌亚型，以预后不良和频繁复发为特征。尽管基于铂类的化疗是前线治疗的主要手段，但复发或持续性USC患者的治疗选择有限，且通常预后较差。随着对基因组异常的回顾性认识，这些异常涉及USC发病机制中的细胞周期失调，针对Wee1激酶抑制剂等靶向药物已成为有前景的研究疗法。阿达沃西替布（AZD1775），一种选择性的Wee1抑制剂，通过破坏G2/M检查点实现对p53缺陷癌细胞的选择性杀伤。此前在其他实体瘤中的研究表明，阿达沃西替布可能有助于克服化疗耐药性，因此有必要在USC中进行评估——这一未满足的医疗需求促使了ADAGIO试验的开展。

研究设计

ADAGIO研究是一项全球性的、IIb期、开放标签、单臂、多中心临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04590248），旨在评估阿达沃西替布在至少接受过一次铂类化疗方案后确诊为复发或持续性USC的18岁及以上患者中的有效性和安全性。关键入选标准包括根据RECIST标准有可测量病灶。患者每天口服阿达沃西替布300毫克，在21天周期的第1-5天和第8-12天给药，直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是由盲态独立中央审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、安全性概况和药物耐受性。对存档组织样本进行了探索性生物标志物分析，以识别基于先前与阿达沃西替布敏感性相关的多种肿瘤中的分子反应相关因素。

主要发现

在104例可评估患者中，阿达沃西替布显示了26.0%（95%置信区间[CI]，17.9–35.5）的适度客观缓解率，包括1例完全缓解和26例部分缓解。中位缓解持续时间为4.7个月（95% CI，3.8–8.3），中位无进展生存期为2.8个月（95% CI，2.6–3.9）。这些结果表明，在这种经大量预处理且治疗选择有限的人群中，阿达沃西替布具有有限但具有临床意义的抗肿瘤活性。

生物标志物分析未能确定与反应单一相关的明确预测性分子改变。然而，CCNE1扩增或高细胞周期蛋白E1表达与阿达沃西替布的增强反应趋势相关，这提示细胞周期失调可能是Wee1抑制的潜在富集标志。这一假设生成的发现需要前瞻性验证。

安全性评估表明，大多数患者（97.2%）经历了治疗相关不良事件（TRAEs），主要表现为腹泻（59.6%）、恶心（59.6%）和贫血（58.7%）。3级或以上TRAEs在60.6%的患者中常见，其中最常见的严重事件是中性粒细胞减少症（21.1%）和疲劳（13.8%）。值得注意的是，17.4%的患者因药物引起的不良事件而停药，其中14.7%的病例归因于该药物，突显了在当前剂量计划下的耐受性问题。

专家评论

ADAGIO研究为在复发性USC人群中靶向Wee1激酶通路提供了重要的临床见解，这是一个存在未满足治疗需求的人群。观察到的26%的ORR表明在经大量预处理队列和现有治疗选择有限的情况下具有有意义的抗肿瘤活性。然而，中位无进展生存期的适度和短暂的缓解持续时间强调了优化患者选择和管理的必要性。

从转化角度来看，CCNE1扩增/高细胞周期蛋白E1表达与反应之间的假设关联丰富了我们对可能预测Wee1抑制剂疗效的生物标志物的理解。细胞周期蛋白E1失调促进复制应激，理论上使癌细胞对阿达沃西替布介导的G2/M检查点抑制敏感。尽管如此，缺乏明确的生物标志物要求进一步进行具有整合基因组谱型的前瞻性试验。

毒性谱是一个重要考虑因素，目前剂量和给药方案下高比例的胃肠道和血液学不良事件挑战了治疗依从性，并强调了探索替代给药方案、支持性护理措施或联合策略以提高耐受性的必要性。

与其他在复发性USC中试验的靶向药物和免疫疗法相比，阿达沃西替布展示了新的机制方法，但需要改进以平衡疗效和安全性。此外，作为一项单臂研究，没有对照组，结果应谨慎解读，需要随机试验来确定该药物的确切作用。

结论

ADAGIO IIb期试验确立了阿达沃西替布作为复发或持续性子宫浆液性癌在铂类化疗后的一种有前景但具挑战性的治疗候选药物。虽然表现出26%的缓解率，但其临床应用受到300毫克每日剂量下显著副作用的限制。探索性生物标志物数据表明，CCNE1/细胞周期蛋白E1表达可能是受益的候选预测因子，可以指导未来的精准医疗方法。未来的研究应集中在优化给药方案、管理毒性和通过前瞻性对照试验验证预测生物标志物，以明确阿达沃西替布在改善这一难治性恶性肿瘤结局中的作用。

参考文献

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