亮点
- 连续54个月使用acoramidis治疗显著降低全因死亡率（HR 0.55）和心血管相关死亡率（HR 0.51），与延迟开始治疗组相比。
- 近完全血清转甲状腺素蛋白（sTTR）稳定化（≥90%）转化为NT-proBNP水平和6分钟步行距离（6MWD）的功能能力长期稳定。
- acoramidis的益处是累积且时间依赖性的，强调了在不可逆的心肌损伤发生前早期诊断和干预的临床必要性。
- 长期安全性数据保持一致，24个月开放标签扩展期内未发现新的安全信号。
背景
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种进行性、危及生命的浸润性心肌病，其特征是在心肌中沉积错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）。主要的致病驱动因素是sTTR四聚体的不稳定化成单体，随后聚集形成淀粉样纤维。Acoramidis（原名AG10）是一种高亲和力、口服TTR稳定剂，旨在模拟自然发生的T119M保护突变，实现近完全（≥90%）的蛋白质稳定化。虽然关键的30个月ATTRibute-CM试验已经证实了acoramidis的有效性，但这些结果的长期耐久性和从安慰剂切换到活性治疗的影响对于长期临床管理至关重要。
关键内容
临床结果的耐久性：ATTRibute-CM开放标签扩展
ATTRibute-CM试验的开放标签扩展（OLE）代表了迄今为止对acoramidis最长的纵向评估，总随访期达到54个月。在原始试验中，632名参与者被随机分配至acoramidis 800 mg每日两次或安慰剂组。第30个月时，符合条件的参与者（n=389）进入OLE，所有人均接受acoramidis治疗。
对OLE数据的分析显示，连续使用acoramidis治疗组的全因死亡率（ACM；HR, 0.55；95% CI, 0.42-0.74；P < .001）和心血管相关死亡率（CVM；HR, 0.51；95% CI, 0.36-0.71；P < .001）分别降低了45%和49%，与最初接受安慰剂治疗的组相比。此外，首次心血管住院（CVH）的风险降低了47%（HR, 0.53；95% CI, 0.42-0.69；P < .001）。这些发现表明，第30个月观察到的益处不仅得到维持，而且随着时间的推移继续累积。
功能和生物标志物稳定性
OLE的一个显著发现是疾病进展标志物的稳定化。连续使用acoramidis治疗的参与者在第54个月时保持稳定的NT-proBNP水平和sTTR浓度。健康状况通过堪萨斯城心肌病问卷总体总结（KCCQ-OS）评估，功能能力通过6MWD评估，在连续使用acoramidis治疗组中也表现出相对稳定。
有趣的是，从安慰剂切换到acoramidis的参与者在第30个月后经历了NT-proBNP和KCCQ-OS的后续稳定，甚至在6MWD和sTTR水平上有所改善。然而，他们在死亡率或住院风险方面并未“赶上”连续治疗组，这表明虽然acoramidis可以阻止进一步的进展，但无法逆转初始30个月安慰剂期间的心脏损害。
TTR调节剂的全球背景
ATTR-CM试验中死亡率益处的时间是一个研究热点。最近的荟萃分析和ATTR-ACT（tafamidis）、ATTRibute-CM（acoramidis）和HELIOS-B（vutrisiran）的汇总建模表明，死亡率曲线在启动治疗后约12至18个月开始分离。这种延迟反映了疾病的生物学现实：稳定剂和沉默剂防止新的淀粉样蛋白沉积，而不是清除现有的纤维。Acoramidis通过实现≥90%的稳定化，达到了这一机制的治疗潜力上限。
相比之下，关于vutrisiran（一种TTR沉默剂）的HELIOS-B研究也显示了KCCQ-OSS在物理限制领域的显著改善。新兴疗法如coramitug（一种单克隆抗体）旨在促进现有沉积物的清除。Coramitug的2期数据显示，在52周内NT-proBNP显著减少，可能代表了稳定化治疗的补充方法。
诊断挑战和风险分层
长期治疗的有效性经常因诊断延迟而受到影响。退伍军人健康管理局（VHA）的回顾性数据显示，从心力衰竭诊断到ATTR-CM诊断的中位延迟时间为490天，通常在首次使用袢利尿剂后的800多天。AI增强的筛查模型，如ATTRACTnet，已证明能够将检测率提高近三倍，指出了早期干预的路径。
此外，新的预后标志物正在出现。MR-proADM（中区肾上腺髓质素前体）在预测死亡率方面的预后性能（C指数0.788）优于传统的分期系统。此外，心房机械收缩在预测窦性心律ATTR-CM患者脑血管风险中的作用表明，需要进行专门的超声心动图监测（斑点追踪应变）以管理长期并发症，如中风，即使在TTR稳定化的情况下也是如此。
专家评论
ATTRibute-CM OLE的结果标志着ATTR-CM治疗范式的转变。多年来，目标仅仅是减缓终末期的衰退；现在我们看到了“具有临床意义的改善”（CMI）的证据。ATTRibute-CM的事后分析显示，22.7%的acoramidis治疗患者在NT-proBNP或6MWD方面实现了CMI，是安慰剂组的三倍。
然而，一个关键的争议仍然存在：出血等合并症的管理。长期观察数据显示，ATTR-CM患者出血发病率高（每100患者年50次出血），尤其是在使用抗凝药物（AC）时。这在该人群中心房颤动的高发率尤为相关。在ATTR-CM患者中发现的“心房电机械解离”（AEMD）表明，标准心律监测可能不足，一些窦性心律患者可能需要预防性抗凝治疗，尽管存在相关的出血风险。
机制上，主动脉壁中medin和TTR之间的“淀粉样蛋白双重作用”的发现表明，淀粉样变性的血管影响比之前理解的更为复杂。这种共聚集可能影响OLE研究中观察到的长期心血管结局，并随着我们向联合疗法的发展，需要进一步研究。
结论
连续使用acoramidis治疗在54个月内提供了强大的、持久的疗效，显著提高了生存率并稳定了功能状态。ATTRibute-CM OLE的数据强化了“早期并持续”治疗的必要性：延迟30个月治疗会导致不可逆的生存益处丧失，无法恢复。未来的研究必须集中在通过AI和新型生物标志物（如MR-proADM和ACE2活性）优化早期检测，并探索既能稳定TTR又能耗尽现有纤维的联合疗法，以进一步改善这一曾经难以治疗的疾病的预后。