阿贝拉西单抗在不同肾功能水平的房颤患者中表现出一致的出血安全性：来自AZALEA-TIMI 71试验的见解

亮点

• 阿贝拉西单抗在广泛肾功能范围内的房颤（AF）患者中显著减少主要和临床相关非大出血（CRNM），优于利伐沙班。
• 利伐沙班治疗的肾功能受损（肌酐清除率≤50 mL/min）患者尽管调整了剂量，但出血率仍较高，而阿贝拉西单抗的安全性在不同肾功能水平下保持一致。
• 阿贝拉西单抗在中度肾功能不全患者中的绝对出血风险降低最为显著。
• 这些发现表明，阿贝拉西单抗可能为伴有慢性肾病（CKD）的AF患者提供更安全的抗凝选择，但仍需进一步研究其预防卒中的有效性。

研究背景与疾病负担

房颤（AF）是一种常见的心律失常，与卒中和系统性栓塞的风险增加有关，需要长期抗凝治疗。然而，AF患者中合并慢性肾病（CKD）会复杂化抗凝治疗。CKD在AF人群中普遍存在，并且与抗凝治疗期间出血风险升高密切相关。直接口服抗凝药（DOACs），如利伐沙班，通常根据肾功能调整剂量以减轻出血风险，但这一策略并不能完全使肾功能受损患者的出血风险正常化。

因子XI（FXI）抑制作为一种新的抗凝策略因其在血栓形成中的作用而受到关注，且对止血的影响较小，提示其可能减少出血并发症。阿贝拉西单抗是一种新型单克隆抗体，可抑制FXI，每月给药一次。在关键的AZALEA-TIMI 71随机临床试验中，阿贝拉西单抗在AF患者中显示出比利伐沙班更低的出血风险。然而，阿贝拉西单抗在不同肾功能水平，尤其是CKD患者中的安全性仍需进一步阐明。

研究设计

AZALEA-TIMI 71试验是一项随机、开放标签的临床研究，旨在评估阿贝拉西单抗与利伐沙班在非瓣膜性AF患者中的安全性。共有1284名患者被随机分配接受阿贝拉西单抗两种剂量之一（90 mg或150 mg，每月一次）或利伐沙班（根据肾功能调整每日剂量）。患者根据基线时的肌酐清除率（CrCl）进行分层，使用Cockcroft-Gault公式计算。严重肾功能不全（CrCl <15 mL/min）或需要透析的患者被排除在外。

干预措施包括：
• 肌酐清除率 >50 mL/min 的患者每日服用利伐沙班 20 mg
• 肌酐清除率 ≤50 mL/min 的患者每日服用利伐沙班 15 mg（减量）
• 不论肾功能如何，所有患者每月固定剂量服用阿贝拉西单抗 90 mg 或 150 mg

主要安全性终点是主要出血或临床相关非大出血（CRNM）事件的复合终点。次要分析包括单独评估主要出血以及更广泛的复合终点，包括主要、CRNM 和轻微出血。

关键发现

参与者的中位年龄为74岁，女性占44.5%。中位肌酐清除率为71 mL/min，其中20.6%（n=264）的患者肌酐清除率≤50 mL/min。结果显示，尽管进行了剂量调整，利伐沙班治疗患者的肾功能对出血风险有显著影响：

• 肌酐清除率 ≤50 mL/min 的利伐沙班组患者的主要或CRNM出血发生率几乎是肌酐清除率 >50 mL/min 患者的两倍（每100人年分别为13.6和7.0事件）。
• 阿贝拉西单抗在不同肾功能水平的患者中均显示出比利伐沙班更低的出血风险，危险比（HR）分别为肌酐清除率 ≤50 mL/min 时0.26（95% CI, 0.12–0.54）和肌酐清除率 >50 mL/min 时0.40（95% CI, 0.26–0.62）（P值交互作用 = 0.33，表明肾功能对效果无显著差异）。
• 在肾功能受损患者中，阿贝拉西单抗对主要或CRNM出血的绝对风险降低更为显著：肌酐清除率 ≤50 mL/min 时每100人年减少10.1个事件，肌酐清除率 >50 mL/min 时每100人年减少4.2个事件（P值交互作用 = 0.09）。
• 无论分析主要出血还是更广泛的复合终点，包括轻微出血，阿贝拉西单抗的出血风险降低均一致。
• 无论肾功能如何，阿贝拉西单抗两个剂量组（90 mg和150 mg）的安全优势相似。

总体而言，这些结果表明，阿贝拉西单抗可能减轻因肾功能受损而持续存在的出血风险，即使在利伐沙班减量后也是如此。

专家评论

AF和CKD患者的抗凝管理仍然是一个关键挑战，主要是由于更高的出血并发症倾向。目前的抗凝药物包括DOACs需要根据肾功能调整剂量，但这种方法并不能完全避免出血风险。以阿贝拉西单抗为代表的新型抗凝药物通过靶向FXI，提供了不同的机制途径，似乎能够在减少血栓栓塞风险的同时保持止血。

AZALEA-TIMI 71的预设分析重要地指出，阿贝拉西单抗在广泛的肾功能范围内保持良好的安全性，尤其是在传统抗凝药物更具危险性的中度肾功能不全患者中。这些结果与新兴证据一致，表明FXI抑制可能将有效的血栓预防与出血风险脱钩，解决了一个长期未满足的需求。

然而，该研究存在局限性，包括排除了严重肾功能不全（CrCl <15 mL/min）和透析患者，这些患者在临床实践中属于高风险亚群。此外，当前研究主要评估出血结局，因此阿贝拉西单抗在不同肾功能水平的患者中相对于标准抗凝治疗预防卒中的有效性仍有待通过更大规模的III期试验进一步确立。

结论

AZALEA-TIMI 71的二次分析提供了有力证据，表明阿贝拉西单抗在不同肾功能水平的AF患者中比利伐沙班降低了出血风险。这种安全性优势在中度慢性肾病患者中尤为显著，这类患者在传统抗凝方案下通常面临更高的出血风险。

虽然这些发现将阿贝拉西单抗定位为一种有潜力的抗凝药物，具有在CKD患者中改善的安全性特征，但仍需进一步研究以确认其在卒中预防方面的有效性，并扩展对严重肾功能受损患者的理解。未来的抗凝治疗可能会依赖于如因子XI抑制这样的个性化策略，有效平衡血栓预防和出血风险，特别是在易感人群中。

参考文献

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