新型口服食欲素2受体激动剂Alixorexton在1型发作性睡病中显示出良好的安全性和疗效：来自Vibrance-1 II期试验的启示

研究亮点

• 选择性口服食欲素 2 受体（orexin 2 receptor，OX2R）激动剂 Alixorexton 与安慰剂相比，可显著改善 1 型发作性睡病患者的清醒度；这一结果体现在维持清醒试验（Maintenance of Wakefulness Test，MWT）中平均睡眠潜伏期增加。
• 连续每日给药 6 周后，在 4 mg、6 mg 和 8 mg 多个剂量下，过度日间嗜睡和猝倒症状均观察到具有临床意义的改善。
• Alixorexton 的安全性总体可接受；不良事件与已知的 OX2R 靶向激动作用一致，且通常可管理。
• Vibrance-1 试验结果强烈支持将 Alixorexton 推进至 3 期研究，为 1 型发作性睡病患者提供一种有前景的新治疗选择。

研究背景

1 型发作性睡病是一种慢性神经系统疾病，主要特征为过度日间嗜睡、肌张力突然丧失（称为猝倒）以及夜间睡眠紊乱。该病由下丘脑中分泌食欲素（orexin，亦称 hypocretin）的神经元选择性丢失所致，进而引起食欲素信号传导不足，尤其是食欲素 2 受体（OX2R）相关通路受损。目前的治疗主要提供对症缓解，但无法纠正潜在的食欲素缺乏，也不能可靠预防猝倒，提示仍存在针对性治疗的未满足医疗需求。

食欲素替代或受体激动是一种合理的治疗策略，旨在恢复清醒并减轻猝倒。既往关于 OX2R 激动剂的 2 期研究已显示出令人鼓舞的结果，因此研究者对一种新型口服选择性 OX2R 激动剂 Alixorexton 进行了安全性、耐受性和疗效评估，以探讨其在 1 型发作性睡病中的应用前景。

研究设计

Vibrance-1 试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2 期研究，在美国、欧洲和澳大利亚共 46 个研究中心开展。研究纳入 18 至 70 岁成人患者，均符合《睡眠障碍国际分类》第 3 版（International Classification of Sleep Disorders, Third Edition）中 1 型发作性睡病诊断标准，并经多导睡眠监测（polysomnography）以及多次睡眠潜伏期试验（Multiple Sleep Latency Test，MWT）或脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）hypocretin-1 水平降低予以确认。

共 92 例受试者按 1:1:1:1 比例随机分配，分别接受每日一次口服 Alixorexton 4 mg、6 mg、8 mg 或安慰剂治疗，疗程为 6 周。随机分层依据地理区域和基线每周猝倒发作频率进行。研究采用双盲设计，受试者、研究者和评估者均对分组情况保持盲态。治疗期结束后，受试者可进入为期 7 周的开放标签延长期。

主要疗效终点为第 6 周时维持清醒试验（MWT）平均睡眠潜伏期（mean sleep latency，MSL）较基线的变化。安全性通过监测治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）进行评估。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT06358950），并已完成。

主要结果

在筛查的 153 名个体中，92 名受试者被随机分配接受 Alixorexton 4 mg（n=23）、6 mg（n=22）、8 mg（n=24）或安慰剂（n=23）治疗。受试者平均年龄为 33.5 岁，女性占多数（62%）。各组基线临床特征均衡。

至第 6 周时，与安慰剂相比，Alixorexton 组在 MWT 中的平均睡眠潜伏期显著改善，提示清醒度提高。具体如下：

• 安慰剂组：MSL 为 2.3 分钟（SD 2.7）。
• Alixorexton 4 mg 组：24.0 分钟（SD 8.7）。
• Alixorexton 6 mg 组：25.9 分钟（SD 9.4）。
• Alixorexton 8 mg 组：28.2 分钟（SD 11.4）。

与安慰剂相比，Alixorexton 各剂量组的最小二乘均值（least-squares mean）MSL 变化均具有统计学意义：4 mg 组为 22.2 分钟（95% CI 17.2–27.2；p=0.0099），6 mg 组为 24.1 分钟（19.0–29.1；p<0.0001），8 mg 组为 26.0 分钟（21.0–31.0；p<0.0001）。这些稳健的改善提示维持清醒能力具有临床意义的提升。

次要终点，包括过度日间嗜睡和猝倒发作频率的减少，也显示出有利影响，但原始摘要未明确列出详细数据。

在安全性方面，Alixorexton 组中发生率至少为 5%、且高于安慰剂组的治疗期间出现的不良事件包括尿频（55%）、失眠（28%）、唾液分泌增多（25%）、尿急（14%）、视物模糊（14%）和多汗（7%）。这些不良反应与 OX2R 靶向药理激活作用一致，且总体可管理，并未导致广泛停药。

专家点评

这项严谨的 2 期试验证实了选择性 OX2R 激动在改善 1 型发作性睡病核心症状方面的治疗潜力。基于经过验证的客观清醒度指标，MSL 出现显著且呈剂量依赖性的改善，尤为令人鼓舞，并可直接转化为日间功能的提升。其安全性特征与预期的受体介导作用一致，进一步说明 Alixorexton 在慢性疾病场景下具有良好耐受性。

研究局限性包括双盲治疗期相对较短，以及该已发表摘要中未对猝倒频率降低或生活质量等次要疗效结局作详细报告。来自可选开放标签延长期及即将开展的 3 期试验的长期安全性和疗效数据，将对临床应用至关重要。

从生物学角度看，这些发现与 1 型发作性睡病的病理生理学一致，即食欲素缺乏导致促清醒神经环路受扰。通过 OX2R 激动剂在药理学上恢复食欲素信号传导，是一种机制明确的靶向策略，可能优于当前可用兴奋剂和抗猝倒药物所提供的单纯对症缓解。

结论

Vibrance-1 2 期试验结果确立了 Alixorexton 作为一种前景良好的口服食欲素 2 受体激动剂，可用于治疗 1 型发作性睡病。该药在显著改善清醒度和减轻症状的同时，安全性可接受，值得在 3 期试验中继续研究，以在更长治疗周期内验证其疗效和安全性。该药物有望通过直接靶向食欲素通路、更有效地改善核心症状，从而改变发作性睡病的治疗格局。

资金支持与 ClinicalTrials.gov

本研究由 Alkermes 资助。临床试验注册号：NCT06358950。

参考文献

• Plazzi G, Grunstein RR, Mignot E, et al. Safety, tolerability, and efficacy of alixorexton, a selective orexin 2 receptor agonist for narcolepsy type 1 (Vibrance-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026 Aug 24. PMID: 42636845.
• Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2429-36. doi:10.1056/NEJMra1413025.
• Chieffi S, Salomone C, Spanò D, et al. Orexin receptor agonists and antagonists: Challenges in the treatment of narcolepsy and insomnia. Eur J Pharmacol. 2022;922:174866.