肥胖仍然是一个全球性的健康挑战，与糖尿病、心血管疾病和死亡率增加的风险有关。尽管注射型GLP-1受体激动剂取得了显著的减重效果，但由于注射恐惧、成本和可及性等障碍限制了其广泛应用。口服肥胖药物有望通过改善患者的依从性和扩大治疗范围来克服这些障碍。
最近的III期数据显示，礼来的奥福格利普隆在72周时平均减重12.4%，成为一种开创性的口服GLP-1疗法。然而，诺和诺德（艾米克雷汀）、维京治疗（VK2735）、罗氏（CT-996）、腾斯制药（TERN-601）和节奏制药（比瓦美拉贡）等公司推出的新兴口服候选药物提供了有希望的替代机制。这些疗法可能提高患者便利性，解决安全性问题，并可能重塑口服肥胖治疗领域。
礼来的奥福格利普隆： 在ATTAIN-1试验中，奥福格利普隆在72周时平均减重12.4%，而安慰剂组仅为0.9%，最高剂量组近60%的患者减重≥10%。常见的不良事件包括恶心、呕吐和便秘，但考虑到这是一种口服药物，其耐受性被认为是可控的。
诺和诺德的艾米克雷汀： 作为一种双GLP-1和胰淀素受体激动剂，艾米克雷汀在注射形式下表现出令人印象深刻的疗效，20周时减重22%，36周时高达23.9%。其口服制剂仍处于I期，12周时减重13.1%，且安全性良好。
维京治疗的VK2735： 这种口服GLP-1/GIP激动剂在28天内以40毫克剂量给药时平均减重3.3%，100毫克剂量时升至8.2%。II期试验正在进行中，以验证长期疗效和安全性。
罗氏的CT-996： 一种偏向性GLP-1激动剂，旨在保持疗效的同时提高安全性。CT-996在4周时减重7.3%，而安慰剂组仅为1.2%。快速剂量递增引发了安全性问题，尤其是85%的患者出现恶心，但逐渐滴定剂量提高了耐受性。罗氏计划在今年晚些时候进行II期研究。
腾斯制药的TERN-601： 一种经过药代动力学和代谢稳定性优化的口服GLP-1受体激动剂，740毫克剂量在28天内的安慰剂调整后减重4.9%。它具有简化剂量滴定和灵活的食物摄入特点，目前正在进行II期试验，预计今年年底前公布初步数据。
节奏制药的比瓦美拉贡： 靶向黑皮质素-4受体，这是一个调节食欲和能量消耗的独特途径。比瓦美拉贡在14周内使下丘脑性肥胖患者的BMI降低了7.7%至9.3%（400毫克和600毫克剂量）。不良反应包括严重的直肠出血和色素沉着。该药物正在进入监管讨论，以设计III期试验方案。
分析师和研究人员承认奥福格利普隆作为最先进口服GLP-1化合物的领先地位，尤其是在利用礼来公司的商业优势方面。然而，ATTAIN-1的结果未能达到一些预期，为竞争留下了空间。基于GLP-1的疗法常见的安全性问题仍然是口服候选药物面临的一大挑战，特别是胃肠道副作用可能影响依从性。
诺和诺德的双胰淀素和GLP-1靶向方法为协同减重效果提供了希望，可能超过单药治疗的疗效。维京和腾斯的分子展示了通过药代动力学改进来提高口服生物利用度和患者便利性的努力。
罗氏收购Carmot Therapeutics的战略表明大型制药公司对具有更好安全性特征的口服小分子的兴趣。节奏制药的比瓦美拉贡通过针对与罕见肥胖综合征相关的独特受体，增加了新颖性，这可能为联合疗法铺平道路。
口服肥胖药物有望通过提供有效的、方便的替代注射型GLP-1疗法来改变体重管理。目前，礼来的奥福格利普隆处于这一浪潮的前沿，但诺和诺德、维京治疗、罗氏、腾斯制药和节奏制药等公司带来的有希望的候选药物带来了创新机制和临床数据，可能重塑市场动态。尽管存在安全信号，成功的口服药物可以扩大治疗的可及性，提高依从性，并满足多样化的患者需求。持续的严格临床评估、长期安全性评估和头对头比较将决定这些药物如何整合到肥胖护理范式中。
参考文献
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