Zetomipzomib cho thấy triển vọng ở viêm gan tự miễn khó điều trị: Những ghi nhận từ nghiên cứu pha 2a PORTOLA

Điểm nổi bật

• Zetomipzomib, một chất ức chế immunoproteasome chọn lọc, đã được đánh giá trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược giai đoạn 2a (PORTOLA) ở bệnh nhân viêm gan tự miễn (Autoimmune Hepatitis, AIH) vẫn còn hoạt động bệnh mặc dù đã điều trị chuẩn.
• Đến tuần 24, zetomipzomib cho thấy tỷ lệ lui bệnh sinh hóa hoàn toàn (complete biochemical remission, CR) cao hơn về mặt số học so với giả dược, kèm theo tác dụng giảm nhu cầu dùng steroid có ý nghĩa lâm sàng.
• Dữ liệu an toàn cho thấy các phản ứng tại chỗ tiêm và phản ứng toàn thân thường gặp; số trường hợp ngừng điều trị ít, và không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng (AEs) nào liên quan đến thuốc.
• Các dữ liệu này ủng hộ việc tiếp tục đánh giá zetomipzomib trong các nghiên cứu có đối chứng quy mô lớn hơn nhằm giải quyết khoảng trống điều trị ở AIH khó điều trị.

Bối cảnh nghiên cứu

Viêm gan tự miễn (Autoimmune Hepatitis, AIH) là một bệnh gan viêm mạn tính, đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào gan qua trung gian miễn dịch. Tình trạng này thường đòi hỏi điều trị ức chế miễn dịch dài hạn, chủ yếu bằng glucocorticoid, vốn có thể gây ra các tác dụng bất lợi đáng kể. Mặc dù đã có các liệu pháp như corticosteroid và azathioprine, vẫn tồn tại một nhóm bệnh nhân có bệnh kháng trị hoặc tái phát thường xuyên, cho thấy nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng đối với các thuốc hiệu quả, giúp giảm phụ thuộc steroid.

Zetomipzomib, một chất ức chế immunoproteasome chọn lọc mới, tác động lên các đường dẫn truyền của tế bào miễn dịch có vai trò then chốt trong sinh bệnh học AIH bằng cách điều biến các quá trình thoái hóa qua proteasome liên quan đến trình diện kháng nguyên và sản xuất cytokine viêm. Cơ chế này định vị zetomipzomib như một ứng viên điều trị đầy hứa hẹn nhằm cải thiện kiểm soát bệnh đồng thời có khả năng giảm phụ thuộc steroid.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu PORTOLA là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 2a, được tiến hành tại 24 trung tâm ở Hoa Kỳ. Nghiên cứu tuyển chọn người lớn được chẩn đoán AIH có bệnh đang hoạt động mặc dù đã điều trị theo tiêu chuẩn chăm sóc ít nhất 3 tháng, hoặc có đợt bùng phát bệnh sau khi đã lui bệnh.

Người tham gia được phân ngẫu nhiên để dùng zetomipzomib tiêm dưới da hằng tuần liều 60 mg hoặc giả dược trong 24 tuần. Sau khi hoàn tất, những người đủ điều kiện có thể tham gia giai đoạn mở rộng nhãn mở 24 tuần (open-label extension, OLE) để tiếp tục nhận zetomipzomib. Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là đạt lui bệnh sinh hóa hoàn toàn (CR) vào tuần 24, được định nghĩa là men gan trở về bình thường (alanine transaminase và aspartate transaminase), IgG trở về bình thường nếu trước đó tăng cao, và liều glucocorticoid ở mức không cao hơn ban đầu.

Phân tích hiệu quả được thực hiện trên tập phân tích đầy đủ (full analysis set, FAS) và một phân nhóm dựa trên steroid được phân tích theo nguyên tắc điều trị theo chủ định (intention-to-treat, ITT). Đánh giá an toàn bao gồm tỷ lệ mắc, mức độ nặng và quan hệ nhân quả của các biến cố bất lợi (AEs).

Kết quả chính

Từ tháng 4 năm 2023 đến tháng 7 năm 2024, có 24 người tham gia được phân ngẫu nhiên; 23 người (16 người nhận zetomipzomib, 7 người nhận giả dược) được đưa vào FAS.

Đến tuần 24, 50,0% người tham gia điều trị bằng zetomipzomib đạt CR, so với 42,9% ở nhóm giả dược, chênh lệch 7,1% (khoảng tin cậy 95% [CI]: -38,5 đến 48,3), không đạt ý nghĩa thống kê do cỡ mẫu nhỏ.

Đáng chú ý, 37,5% người tham gia ở nhánh zetomipzomib đạt CR đồng thời giảm thành công glucocorticoid xuống ≤5 mg/ngày, so với 14,3% ở nhóm giả dược. Trong phân nhóm ITT dựa trên steroid (n=21), CR được ghi nhận ở 57,1% nhóm zetomipzomib so với 28,6% nhóm giả dược, tương ứng chênh lệch 28,6% (95% CI: -20,2 đến 65,4). Chỉ những người dùng zetomipzomib mới đạt CR trong khi giảm steroid xuống ≤5 mg/ngày (42,9%), cho thấy tiềm năng giảm phụ thuộc steroid.

Về an toàn, các biến cố bất lợi thường gặp nhất bao gồm phản ứng tại chỗ tiêm (93,8% với zetomipzomib so với 57,1% với giả dược) và phản ứng toàn thân liên quan đến tiêm (75% so với 14,3%). Có 3 người tham gia ở nhóm zetomipzomib (18,8%) ngừng điều trị do AEs. Biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 2 người dùng zetomipzomib và 1 người dùng giả dược, nhưng không trường hợp nào được xem là liên quan đến thuốc nghiên cứu. Hồ sơ an toàn ở giai đoạn mở rộng nhãn mở nhìn chung tương tự, không ghi nhận tín hiệu an toàn mới hay AEs nghiêm trọng mới.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm PORTOLA cung cấp bằng chứng ban đầu quan trọng về tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả sơ bộ của zetomipzomib ở một quần thể bệnh nhân AIH khó điều trị, kháng với các liệu pháp tiêu chuẩn. Mặc dù cỡ mẫu khiêm tốn làm hạn chế kết luận thống kê chắc chắn, các tín hiệu về lợi ích lâm sàng, đặc biệt là trong giảm steroid, là đáng khích lệ.

Xét về cơ chế, ức chế immunoproteasome điều hòa trình diện kháng nguyên và các cytokine viêm, những yếu tố then chốt trong sinh bệnh học AIH. Tính hợp lý sinh học này làm tăng thêm sức nặng cho các kết quả lâm sàng quan sát được và củng cố cơ sở cho việc tiếp tục nghiên cứu.

Hạn chế bao gồm cỡ mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn, làm giới hạn khả năng đánh giá hiệu quả và an toàn dài hạn, đặc biệt liên quan đến các tác dụng bất lợi do ức chế miễn dịch. Cần các thử nghiệm giai đoạn 3 lớn hơn và dài hơn để xác nhận các kết quả này và xác định vai trò của zetomipzomib trong thuật toán điều trị AIH.

Nếu được chứng minh hiệu quả, việc tích hợp zetomipzomib vào thực hành lâm sàng có thể làm giảm phơi nhiễm glucocorticoid tích lũy và các bệnh tật liên quan, từ đó cải thiện đáng kể việc quản lý AIH kháng trị.

Kết luận

Zetomipzomib cho thấy tỷ lệ lui bệnh sinh hóa hoàn toàn cao hơn về mặt số học so với giả dược ở quần thể AIH có bệnh đang hoạt động và kháng với điều trị chuẩn. Khả năng giúp giảm glucocorticoid một cách có ý nghĩa mà vẫn duy trì kiểm soát bệnh là một điểm đáng chú ý. Dữ liệu an toàn hiện có phù hợp với khả năng dung nạp có thể kiểm soát được.

Những phát hiện này biện minh cho các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn hơn nhằm xác định chắc chắn hơn hiệu quả và hồ sơ an toàn của zetomipzomib, hướng tới mở rộng các lựa chọn điều trị cho bệnh gan tự miễn khó điều trị này.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu này đã được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT05569759. Chi tiết về tài trợ không được nêu rõ trong tóm tắt, nhưng dự kiến tuân theo các tiêu chuẩn hợp tác giữa công nghiệp và học thuật thường thấy ở các thử nghiệm giai đoạn 2.

Tài liệu tham khảo

1. Lammert CS, Weinberg EM, Sclair SN, et al. Safety and efficacy of zetomipzomib in relapsed or insufficiently responding autoimmune hepatitis: Results from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2a PORTOLA study and open-label extension. Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Aug 26. PMID: 42770396.

2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):2193-2213.

3. Krol MP, Ten Kate FJW, Jansen PLM. Emerging Regulatory Approaches and Therapies in Autoimmune Hepatitis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020;13(6):625-634.