Nhấn mạnh
– Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm với 482 trẻ sơ sinh sinh ra ở 22–28 tuần tuổi thai có PDA được xác định theo quy trình, quản lý chờ đợi và điều trị đóng mạch chủ động bằng thuốc đã tạo ra tỷ lệ kết quả tổng hợp tử vong hoặc bệnh phổi mạn tính (BPD) tương đương tại 36 tuần tuổi thai (PMA).
– Quản lý chờ đợi liên quan đến tỷ lệ tử vong sớm đáng kể thấp hơn: tử vong trước 36 tuần PMA xảy ra ở 4.1% trẻ sơ sinh được chỉ định quản lý chờ đợi so với 9.6% được chỉ định điều trị chủ động (hiệu ứng rủi ro điều chỉnh -5.6%; khoảng tin cậy 95% -10.1% đến -1.2%; P = .01).
Nền tảng
Động mạch thông patente (PDA) phổ biến ở trẻ sơ sinh rất non và lâu nay vẫn được cho là nguyên nhân gây ra các hậu quả bất lợi như bệnh phổi, viêm ruột hoại tử (NEC), xuất huyết não thất (IVH) và kéo dài nhu cầu hỗ trợ hô hấp. Các chiến lược quản lý khác nhau rộng rãi, bao gồm đóng mạch thường xuyên bằng thuốc (indomethacin, ibuprofen hoặc paracetamol), đóng mạch bằng phẫu thuật hoặc qua ống thông, hoặc theo dõi bảo tồn (quản lý chờ đợi) để cho phép đóng mạch tự phát. Dữ liệu quan sát và lý thuyết sinh lý đã ủng hộ cả việc đóng mạch sớm để giảm quá tải tuần hoàn phổi và cách tiếp cận bảo tồn để tránh tác dụng phụ do thuốc và rủi ro can thiệp. Chứng cứ ngẫu nhiên chất lượng cao và hiện đại so sánh điều trị chủ động thường xuyên của PDA đã được xác định với quản lý chờ đợi ở trẻ sơ sinh cực non đã bị hạn chế, để lại sự cân nhắc lâm sàng.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm này (Mạng lưới Nghiên cứu Sơ sinh NICHD) ngẫu nhiên hóa trẻ sơ sinh sinh ra ở 22 đến 28 tuần tuổi thai có PDA được xác định theo quy trình giữa 48 giờ và 21 ngày sau sinh. Từ tháng 12 năm 2018 đến tháng 12 năm 2024, 482 trẻ sơ sinh tại 33 cơ sở NICHD đã được ngẫu nhiên hóa để quản lý chờ đợi (n = 242) hoặc điều trị đóng mạch chủ động bằng thuốc (n = 240). Các biện pháp điều trị chủ động bao gồm paracetamol, ibuprofen hoặc indomethacin theo quy trình. Kết quả chính là tổng hợp của tử vong hoặc BPD tại 36 tuần PMA. Kết quả phụ bao gồm các thành phần riêng biệt của kết quả tổng hợp và các bệnh lý liên quan đến non tháng khác. Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT03456336).
Kết quả chính
Tính chất dân số: Độ tuổi thai trung bình là 25 tuần (khoảng tứ phân vị 24–27 tuần) và cân nặng sơ sinh trung bình là 760 g (khoảng tứ phân vị 620–935 g).
Kết quả chính: Tử vong hoặc BPD tại 36 tuần PMA xảy ra ở 80.9% (195/241) trẻ sơ sinh được chỉ định quản lý chờ đợi so với 79.6% (191/240) trẻ sơ sinh được chỉ định điều trị chủ động. Hiệu ứng rủi ro điều chỉnh là 1.2% (khoảng tin cậy 95%, -5.7% đến 8.1%; P = .73), chỉ ra không có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa các chiến lược đối với kết quả tổng hợp.
Tử vong: Thử nghiệm đã dừng sớm (sau phân tích giữa kỳ 50% theo kế hoạch) vì vô hiệu và an toàn do tỷ lệ sống sót cao hơn được quan sát ở nhóm quản lý chờ đợi. Tử vong trước 36 tuần PMA xảy ra ở 4.1% (10/241) trẻ sơ sinh trong nhóm quản lý chờ đợi so với 9.6% (23/240) trong nhóm điều trị chủ động. Hiệu ứng rủi ro điều chỉnh là -5.6% (khoảng tin cậy 95%, -10.1% đến -1.2%; P = .01), giảm tỷ lệ tử vong sớm đáng kể về mặt lâm sàng và thống kê, ủng hộ quản lý chờ đợi.
Kết quả theo nguyên nhân cụ thể: Nhiễm trùng dẫn đến tử vong được báo cáo ở 0.8% (2/241) trẻ sơ sinh quản lý chờ đợi so với 3.8% (9/240) trẻ sơ sinh được điều trị chủ động. Các hồ sơ an toàn chi tiết, bao gồm tỷ lệ NEC, IVH, sự cố thận và các biến chứng khác, đã được xác định trước trong báo cáo thử nghiệm; tín hiệu an toàn chính thúc đẩy việc dừng sớm liên quan đến sự khác biệt về tỷ lệ sống sót.
Giải thích và nhận xét chuyên gia
Các kết quả này cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao rằng việc đóng mạch chủ động thường xuyên bằng thuốc của PDA được xác định theo quy trình ở trẻ sơ sinh cực non không làm giảm kết quả tổng hợp của tử vong hoặc BPD tại 36 tuần PMA so với quản lý chờ đợi. Đáng chú ý hơn, điều trị chủ động liên quan đến tỷ lệ tử vong sớm cao hơn. Việc dừng sớm thử nghiệm vì vô hiệu và an toàn tăng cường tín hiệu rằng việc đóng mạch chủ động thường xuyên bằng thuốc, như được áp dụng trong thử nghiệm này, có thể gây hại về mặt sống sót trong giai đoạn sơ sinh.
Khả năng lâm sàng và cơ chế tiềm năng
Các tác nhân thuốc dùng để đóng mạch (cyclooxygenase inhibitors như indomethacin và ibuprofen, hoặc paracetamol hoạt động qua các con đường thay thế) ảnh hưởng đến sinh lý prostaglandin. Tác dụng phụ đã biết bao gồm giảm tuần hoàn thận và lượng nước tiểu, thay đổi chức năng tiểu cầu và tác động tiềm năng lên tuần hoàn ruột — các cơ chế lý thuyết có thể làm tăng nguy cơ NEC, rối loạn thận hoặc chảy máu. Ngoài ra, điều trị có thể cần tiếp cận trung tâm, góp phần vào việc tiếp xúc với các can thiệp khác hoặc tương tác với bất ổn huyết động ở trẻ sơ sinh cực non. Tuy nhiên, các con đường chính xác liên kết điều trị đóng mạch chủ động bằng thuốc PDA với tỷ lệ tử vong sớm cao hơn được quan sát ở đây vẫn chưa được làm sáng tỏ và yêu cầu phân tích phụ và nghiên cứu cơ chế cẩn thận.
Điểm mạnh
Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, đa trung tâm được thực hiện trong Mạng lưới Nghiên cứu Sơ sinh NICHD, tăng khả năng tổng quát hóa cho các cơ sở NICU có nguồn lực cao. Nghiên cứu đã tuyển chọn một nhóm có nguy cơ cao (22–28 tuần tuổi thai), sử dụng các định nghĩa và điểm cuối lâm sàng có liên quan, và bao gồm phân tích giữa kỳ đã lên kế hoạch với các quy tắc dừng cho hiệu quả, vô hiệu và an toàn.
Hạn chế và thận trọng
– Dừng sớm: Thử nghiệm đã dừng sau phân tích giữa kỳ vì an toàn và vô hiệu, có thể làm phức tạp việc diễn giải cả kết quả tích cực và không kết luận. Dừng sớm có thể ước tính quá cao hiệu quả của điều trị hoặc đưa ra ước tính không chính xác cho các nhóm phụ và kết quả phụ.
– Sự đồng nhất của điều trị: Nhóm điều trị chủ động cho phép sử dụng các tác nhân khác nhau (paracetamol, ibuprofen, indomethacin). Có thể có các tác dụng khác nhau theo loại thuốc hoặc liều lượng, có thể làm loãng hoặc che giấu các lợi ích hoặc tác hại cụ thể của từng tác nhân.
– Độ phức tạp của điểm cuối tổng hợp: Điểm cuối tổng hợp chính (tử vong hoặc BPD) chủ yếu do tỷ lệ BPD, vẫn cao trong nhóm này. Kết quả không kết luận của điểm cuối tổng hợp có thể che giấu sự khác biệt trong các thành phần riêng biệt; trong thử nghiệm này, tỷ lệ tử vong khác biệt trong khi điểm cuối tổng hợp không khác biệt.
– Tính áp dụng: Kết quả áp dụng cho trẻ sơ sinh cực non có PDA được xác định theo quy trình được quản lý tại các cơ sở NICU có nguồn lực cao; việc ngoại suy cho trẻ sơ sinh non lớn hơn, trẻ sơ sinh có PDA huyết động khác nhau hoặc các cơ sở có nguồn lực thấp đòi hỏi thận trọng.
Ý nghĩa lâm sàng
Đối với các bác sĩ chăm sóc trẻ sơ sinh cực non, thử nghiệm này thách thức việc sử dụng thường xuyên đóng mạch bằng thuốc PDA cho tất cả trẻ sơ sinh đáp ứng tiêu chuẩn PDA theo quy trình. Kết quả ủng hộ việc xem xét quản lý chờ đợi là chiến lược mặc định trong các nhóm bệnh nhân tương tự, giữ lại các can thiệp đóng mạch chủ động hoặc phẫu thuật cho trẻ sơ sinh có compromisation huyết động cụ thể và khó khăn do PDA. Sự phán đoán lâm sàng nên bao gồm huyết động cá nhân, tình trạng hô hấp, nguy cơ tác dụng phụ do thuốc và chuyên môn của trung tâm.
Thực tế, các trung tâm và ủy ban hướng dẫn nên xem xét các mô hình thực hành địa phương, cân nhắc bằng chứng ngẫu nhiên mới khi soạn thảo khuyến nghị. Quyết định chia sẻ với gia đình, nhấn mạnh không có lợi ích về tỷ lệ tử vong hoặc BPD và lợi thế sống sót sớm được quan sát với quản lý chờ đợi, là cần thiết.
Ý nghĩa nghiên cứu và bước tiếp theo
Các câu hỏi chưa được trả lời bao gồm cơ chế (các) mà việc điều trị đóng mạch chủ động bằng thuốc liên quan đến tỷ lệ tử vong sớm cao hơn, liệu các tác nhân cụ thể có khác biệt về hồ sơ rủi ro/lợi ích, và kết quả phát triển thần kinh dài hạn của chiến lược chờ đợi so với chủ động. Phân tích phụ và theo quy trình từ thử nghiệm, theo dõi dài hạn (sau 36 tuần PMA), và các thử nghiệm tập trung vào trẻ sơ sinh có compromisation huyết động rõ ràng là cần thiết. Nghiên cứu về dấu hiệu sinh học và sinh lý để xác định trẻ sơ sinh nào có khả năng được hưởng lợi hoặc bị tổn hại nhiều nhất từ việc điều trị chủ động sẽ giúp tiếp cận chính xác trong quản lý PDA.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên lâm sàng PDA đã không tìm thấy sự khác biệt giữa quản lý chờ đợi và điều trị đóng mạch chủ động bằng thuốc trong kết quả tổng hợp của tử vong hoặc BPD tại 36 tuần PMA ở trẻ sơ sinh cực non có PDA được xác định theo quy trình. Quan trọng là, quản lý chờ đợi liên quan đến tỷ lệ sống sót sớm đáng kể cao hơn. Các kết quả này ủng hộ một cách tiếp cận bảo tồn hơn đối với việc đóng mạch bằng thuốc thường xuyên trong nhóm này và yêu cầu chăm sóc cá nhân hóa, nghiên cứu cơ chế sâu hơn và dữ liệu kết quả dài hạn để hướng dẫn việc tinh chỉnh thực hành.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Thử nghiệm này được thực hiện trong Mạng lưới Nghiên cứu Sơ sinh Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03456336.
Tham khảo
Laughon MM, Thomas SM, Watterberg KL, et al; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Quản lý chờ đợi so với thuốc cho động mạch thông patente ở trẻ sơ sinh non: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên PDA. JAMA. 2025 Dec 9:e2523330. doi:10.1001/jama.2025.23330. PMID: 41364689; PMCID: PMC12690482.