Những điểm nổi bật của thử nghiệm
Nghiên cứu cung cấp bằng chứng quan trọng về liều hiệu quả tối thiểu của vắc-xin vàng ở đối tượng nhi khoa. Những điểm nổi bật bao gồm:
- Một phác đồ liều thấp (500 IU) của vắc-xin vàng 17D-204 đã không đáp ứng được lề lối không thua kém -10% về tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh so với liều tiêu chuẩn ở trẻ sơ sinh từ 9–12 tháng tuổi.
- Tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh là 93% cho liều 500 IU so với 99% cho liều tiêu chuẩn, thể hiện một khoảng cách lâm sàng đáng kể về khả năng miễn dịch.
- Kết quả an toàn giữa các nhóm tương đương, không có sự cố nghiêm trọng nào liên quan đến việc tiêm chủng.
- Hiện nay, khuyến nghị của WHO về liều phân số trong tình huống bùng phát dịch không nên mở rộng ra các chương trình tiêm chủng thường xuyên cho trẻ sơ sinh.
Nền tảng: Thách thức về thiếu hụt vắc-xin
Vàng vẫn là mối đe dọa sức khỏe cộng đồng lớn ở châu Phi cận Sahara và Nam Mỹ nhiệt đới. Mặc dù có vắc-xin sống giảm độc lực (17D) hiệu quả cao, nhưng chuỗi cung ứng toàn cầu thường xuyên gặp khó khăn trong việc đáp ứng nhu cầu trong các đợt bùng phát quy mô lớn. Sự thiếu hụt này đã dẫn đến Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ủng hộ việc sử dụng liều phân số—sử dụng ít nhất một phần năm của liều tiêu chuẩn—như một biện pháp khẩn cấp để mở rộng phạm vi phủ vắc-xin trong các đối tượng người lớn.
Dữ liệu lâm sàng ở người lớn đã luôn cho thấy rằng liều phân số thấp đến 500 IU có thể tạo ra miễn dịch bảo vệ không thua kém so với liều tiêu chuẩn (thường >13,000 IU). Tuy nhiên, hệ thống miễn dịch nhi khoa là khác biệt. Trẻ sơ sinh không phải chỉ là người lớn nhỏ; phản ứng miễn dịch của chúng bị ảnh hưởng bởi kháng thể mẹ chuyển, hệ thống miễn dịch bẩm sinh chưa trưởng thành, và cơ sở nhớ T-bào và B-bào khác biệt. Trước khi có nghiên cứu này, liều hiệu quả tối thiểu cần thiết để kích thích hệ thống miễn dịch của trẻ sơ sinh chống lại vàng chưa được biết, tạo ra một khoảng trống bằng chứng đáng kể cho Chương trình Mở rộng Tiêm chủng của WHO (EPI).
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Để giải quyết sự không chắc chắn này, các nhà nghiên cứu đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, không thua kém tại hai trung tâm ở Kenya và Uganda. Nghiên cứu hướng đến một đối tượng dễ tổn thương và quan trọng về mặt miễn dịch: trẻ sơ sinh từ 9–12 tháng tuổi chưa có tiền sử tiêm chủng hoặc nhiễm vàng. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận liều tiêu chuẩn của vắc-xin 17D-204 của Viện Pasteur Dakar hoặc liều phân số 500 IU.
Quan trọng là, nghiên cứu được thiết kế để phản ánh thực tế lâm sàng, tiêm vắc-xin vàng cùng với vắc-xin sởi-đỏ (MR), như là tiêu chuẩn trong nhiều lịch tiêm chủng quốc gia. Kết quả chính là tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh 28 ngày sau khi tiêm chủng. Chuyển hóa huyết thanh được định nghĩa là tăng gấp bốn lần hoặc hơn về nồng độ kháng thể trung hòa từ mức ban đầu, được đo bằng bài kiểm tra giảm bớt mảng 50% (PRNT50). Lề lối không thua kém được xác định trước là -10 điểm phần trăm cho giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% (CI).
Phân tích các kết quả quan trọng: Sự thất bại trong việc đáp ứng tiêu chuẩn không thua kém
Thử nghiệm đã tuyển chọn 420 trẻ sơ sinh từ tháng 10/2021 đến tháng 6/2023. Kết quả trong nhóm tuân thủ theo giao thức là quyết định nhưng đáng thất vọng đối với những người hy vọng mở rộng chiến lược kéo dài liều cho trẻ sơ sinh. Trong nhóm liều tiêu chuẩn, tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh đạt 99% (177 trên 179 trẻ sơ sinh). Ngược lại, nhóm liều 500 IU đạt tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh là 93% (166 trên 179 trẻ sơ sinh).
Sự chênh lệch tuyệt đối về tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh là -6.15 điểm phần trăm. Tuy nhiên, khoảng tin cậy 95% dao động từ -10.27 đến -2.02. Vì giới hạn dưới của khoảng này (-10.27) vượt qua ngưỡng không thua kém được xác định trước là -10%, liều phân số không thể được coi là không thua kém so với liều tiêu chuẩn.
Bảng phân tích định lượng về khả năng miễn dịch
Mặc dù tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh 93% có thể dường như cao nếu xét riêng lẻ, nhưng trong bối cảnh bệnh vàng có tính chất gây tử vong cao, sự giảm 6% về hiệu quả so với tiêu chuẩn chăm sóc là đáng kể về mặt lâm sàng. Hơn nữa, nồng độ trung bình nhân học (GMTs) của kháng thể trung hòa thấp hơn ở nhóm liều phân số, cho thấy không chỉ ít trẻ sơ sinh phản ứng mà những trẻ sơ sinh phản ứng có thể có dấu hiệu miễn dịch yếu hơn, có thể ảnh hưởng đến thời gian bảo vệ lâu dài.
Hồ sơ an toàn và dung nạp
Từ góc độ an toàn, liều 500 IU được dung nạp tốt. Nghiên cứu ghi nhận 12 sự cố nghiêm trọng (SAEs)—8 trong nhóm liều phân số và 4 trong nhóm liều tiêu chuẩn. Đánh giá lâm sàng xác định tất cả SAEs không liên quan đến vắc-xin nghiên cứu, liên quan đến các bệnh thông thường ở trẻ em như sốt rét và các bệnh đường hô hấp phổ biến ở khu vực nghiên cứu. Không có trường hợp mắc bệnh thần kinh do vắc-xin (VAND) hoặc bệnh nội tạng do vắc-xin (VAVD), xác nhận rằng hồ sơ an toàn của chủng 17D-204 vẫn tốt ngay cả ở các liều khác nhau.
Bình luận chuyên gia: Tại sao trẻ sơ sinh cần liều đầy đủ
Sự thất bại của liều 500 IU trong việc đáp ứng tiêu chuẩn không thua kém ở trẻ sơ sinh trái ngược hoàn toàn với các kết quả trước đó ở người lớn. Một số cơ chế miễn dịch có thể giải thích sự khác biệt này. Đầu tiên, hệ thống miễn dịch của trẻ sơ sinh có thể yêu cầu một ngưỡng cao hơn của các hạt virus để thành công gieo mầm một nhiễm trùng giới hạn có lợi cho vắc-xin sống giảm độc lực 17D để tạo ra ký ức. Ở người lớn, những người có hệ thống miễn dịch bẩm sinh trưởng thành và đã được kích thích trước đó, một liều lượng nhỏ hơn có thể đủ để kích hoạt phản ứng thích nghi phù hợp.
Thứ hai, sự can thiệp của kháng thể mẹ không thể loại trừ hoàn toàn, ngay cả ở tuổi 9–12 tháng. Nếu kháng thể mẹ còn lại trung hòa một phần của liều phân số, tải lượng virus còn lại có thể giảm xuống dưới ngưỡng cần thiết cho sự tái tạo thành công và nhận dạng miễn dịch sau đó. Cuối cùng, việc tiêm chủng cùng với vắc-xin sởi-đỏ, mặc dù thực tế, có thể tạo ra sự can thiệp miễn dịch tiềm ẩn rõ rệt hơn khi sử dụng tải lượng kháng nguyên thấp hơn của thành phần vắc-xin vàng.
Kết luận và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả của thử nghiệm này có ý nghĩa ngay lập tức đối với chính sách y tế toàn cầu và thực hành nhi khoa. Kết quả rõ ràng cho thấy liều hiệu quả tối thiểu của vắc-xin vàng cho trẻ sơ sinh cao hơn ngưỡng 500 IU đã được chứng minh hiệu quả ở người lớn. Do đó, liều phân số không nên được sử dụng cho tiêm chủng thường xuyên cho trẻ sơ sinh trong Chương trình Mở rộng Tiêm chủng của WHO.
Đối với các bác sĩ lâm sàng và người hoạch định chính sách, thông điệp là rõ ràng: mặc dù liều phân số vẫn là một công cụ quan trọng để quản lý các đối tượng người lớn trong tình trạng thiếu hụt vắc-xin cấp tính, việc bảo vệ những đối tượng trẻ nhất và dễ tổn thương nhất đòi hỏi liều tiêu chuẩn đầy đủ. Nghiên cứu trong tương lai có thể điều tra các liều trung gian (ví dụ, một nửa hoặc một phần ba) để xem có thể có một giải pháp trung gian hay không, nhưng cho đến khi có dữ liệu như vậy, liều tiêu chuẩn vẫn là tiêu chuẩn vàng không thể thương lượng cho việc phòng ngừa vàng ở đối tượng nhi khoa.
Kinh phí và đăng ký lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đối tác Thử nghiệm Lâm sàng châu Âu và các nước đang phát triển (EDCTP) và Wellcome Trust. Nó được đăng ký với ClinicalTrials.gov với mã số NCT04059471.
Tài liệu tham khảo
1. Kimathi D, Juan-Giner A, Bob NS, et al. Low-dose yellow fever vaccination in infants: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2026;407(10527):497-504. doi:10.1016/S0140-6736(25)02069-0.
2. World Health Organization. Fractional dose yellow fever vaccine as a dose-sparing strategy: WHO recommendation. WHO Weekly Epidemiological Record. 2016.
3. Vannice K, et al. Fractional Dose Yellow Fever Vaccination: A Systematic Review and Meta-analysis. Vaccine. 2018.