Nhắm trúng TYK2: điểm yếu điều trị mới trong u tân sinh tăng sinh tủy mang đột biến CALR

Điểm nổi bật

• Các u tân sinh tăng sinh tủy (myeloproliferative neoplasms, MPNs) có đột biến CALR biểu hiện hoạt hóa TYK2 một cách hằng định, khác với MPN do JAK2V617F chi phối, trong đó TYK2 không giữ vai trò thiết yếu.
• Ức chế TYK2 chọn lọc bằng deucravacitinib làm giảm khả năng sống còn của tế bào và giảm phosphoryl hóa STAT3/5 ở các tế bào mang đột biến CALR và MPL, nhưng không có tác dụng ở tế bào mang đột biến JAK2V617F.
• Kết hợp ức chế TYK2 và JAK2 làm tăng hiệu quả điều trị, vượt qua tình trạng kháng thuốc liên quan đến biến thiên mức độ phong phú của protein JAK2.
• Các mẫu bệnh phẩm nguyên phát từ người bệnh và mô hình iPSC có nguồn gốc từ người bệnh xác nhận sự phụ thuộc chọn lọc của MPN mang đột biến CALR vào tín hiệu TYK2, hỗ trợ khả năng chuyển giao lâm sàng.

Bối cảnh nghiên cứu