Nổi bật
- Tái phát ung thư vú thường do các tế bào khối u phân tán (DTCs) tồn tại trong tủy xương và các vị trí khác gây ra.
- Các mô hình chuột tiền lâm sàng đã xác định autophagy và tín hiệu mTOR là những điều hòa quan trọng của trạng thái tiềm ẩn và kích hoạt lại của tế bào khối u.
- Việc ức chế autophagy bằng hydroxychloroquine (HCQ) và tín hiệu mTOR bằng everolimus (EVE) đã làm giảm gánh nặng tế bào khối u dư và cải thiện thời gian sống không tái phát (RFS) theo cách phụ thuộc vào thời gian.
- Thử nghiệm CLEVER giai đoạn 2 đã chứng minh rằng việc định hướng các DTCs tiềm ẩn bằng HCQ, EVE hoặc kết hợp cả hai là an toàn, khả thi và dẫn đến sự giảm đáng kể hoặc loại bỏ DTCs ở những người sống sót sau ung thư vú trong vòng 5 năm kể từ khi chẩn đoán.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ung thư vú vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư trên toàn cầu, với thách thức lâm sàng đáng kể là tái phát bệnh nhiều năm sau khi điều trị chính dường như thành công. Tái phát thường do các tế bào khối u phân tán (DTCs) trốn tránh điều trị bằng cách chuyển sang trạng thái tiềm ẩn và trú ẩn trong tủy xương hoặc các vị trí khác. Các tế bào tiềm ẩn này có thể tồn tại không bị phát hiện trong nhiều năm, cuối cùng kích hoạt lại và dẫn đến tái phát di căn. Lâm sàng, sự hiện diện của DTCs trong tủy xương dự đoán độc lập nguy cơ tái phát và tử vong do ung thư vú cao hơn.
Hiểu và định hướng các cơ chế tế bào và phân tử duy trì trạng thái tiềm ẩn của khối u hoặc kích hoạt thoát là một nhu cầu y tế chưa được đáp ứng, quan trọng để ngăn ngừa tái phát. Các nghiên cứu tiền lâm sàng trước đây đã chỉ ra rằng autophagy—quá trình tái chế tế bào—và con đường tín hiệu mTOR là những điều hòa quan trọng của trạng thái tiềm ẩn và kích hoạt lại của khối u. Autophagy hỗ trợ sự sống còn của tế bào ung thư dưới áp lực, và mTOR ảnh hưởng đến tín hiệu tăng trưởng. Việc định hướng đồng thời các con đường này do đó cung cấp một chiến lược điều trị mới để loại bỏ các tế bào khối u dư tiềm ẩn, có thể giảm bệnh dư tối thiểu và ngăn ngừa tái phát.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 CLEVER được thiết kế để chuyển đổi các hiểu biết tiền lâm sàng thành can thiệp lâm sàng cho những người sống sót sau ung thư vú. Đối tượng đủ điều kiện là bệnh nhân trong vòng 5 năm kể từ khi chẩn đoán ung thư vú có DTCs được phát hiện lâm sàng xác nhận bằng chọc hút tủy xương.
Các đối tượng (n=51) được ngẫu nhiên hóa để nhận hydroxychloroquine (HCQ, n=15), everolimus (EVE, một chất ức chế mTOR, n=15) hoặc kết hợp HCQ và EVE (n=21). Can thiệp bao gồm ba chu kỳ nhằm ức chế tạm thời hoặc kéo dài autophagy và các con đường mTOR. Điểm cuối chính của nghiên cứu là khả năng thực hiện và an toàn của các biện pháp điều trị này, trong khi điểm cuối thứ cấp bao gồm việc giảm hoặc loại bỏ DTCs và thời gian sống không tái phát (RFS).
Kết quả chính
Thử nghiệm CLEVER đã chứng minh rằng việc điều trị bằng HCQ, EVE hoặc kết hợp cả hai là khả thi và dung nạp tốt; chỉ có một bệnh nhân ngừng sớm do độc tính cấp độ 3. Sau khi theo dõi trung bình 42 tháng, tỷ lệ RFS 3 năm tiêu chuẩn là 91,7% cho HCQ, 92,9% cho EVE và 100% cho nhóm điều trị kết hợp.
Quan trọng là, bệnh nhân loại bỏ DTCs có kết quả lâm sàng tốt hơn so với những người có DTCs kéo dài (tỷ lệ nguy cơ tái phát hoặc tử vong: 0,21; khoảng tin cậy 95%, 0,01 đến 3,4), nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc giảm bệnh dư tối thiểu.
Phân tích Bayesian đã tiết lộ xác suất hậu nghiệm cao (98-99,9%) rằng ba chu kỳ HCQ, EVE hoặc kết hợp cả hai đã gây ra sự giảm đáng kể hoặc loại bỏ DTCs so với quan sát lịch sử. Các ước tính giảm DTCs là 80% với HCQ, 78% với EVE và 87% với kết hợp.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng song song trong các mô hình chuột có tế bào khối u dư tiềm ẩn đã xác nhận các kết quả này, cho thấy việc ức chế mTOR đơn lẻ hoặc kết hợp với ức chế autophagy đã làm giảm gánh nặng tế bào khối u và cải thiện RFS theo cách phụ thuộc vào thời gian. Sự tương quan ngược giữa số lượng tế bào khối u dư và RFS gợi ý rằng việc loại bỏ tế bào khối u tiềm ẩn trực tiếp điều chỉnh cải thiện kết quả lâm sàng.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm CLEVER đại diện cho việc chuyển đổi lâm sàng tiên phong của các cơ chế tiềm ẩn của khối u thành can thiệp điều trị. Bằng cách tập trung vào DTCs tiềm ẩn, cách tiếp cận này giải quyết nguồn gốc chính gây ra tái phát ung thư vú, mà các biện pháp điều trị thông thường thường không thể loại bỏ.
Chuyên gia lưu ý rằng việc định hướng đồng thời autophagy và các con đường mTOR là hợp lý về mặt sinh học, do vai trò trung tâm của chúng trong kiểm soát sự sống còn và sự phân chia tế bào. Hồ sơ an toàn của HCQ và EVE, cả hai đều được FDA phê duyệt, càng hỗ trợ giá trị lâm sàng và tiềm năng áp dụng rộng rãi.
Tuy nhiên, hạn chế bao gồm kích thước mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn, đòi hỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát lớn hơn để xác nhận lợi ích về sự sống còn. Ngoài ra, sự đa dạng của dân số nghiên cứu về loại khối u và các biện pháp điều trị trước đây cần được phân loại thêm để xác định bệnh nhân có khả năng được hưởng lợi nhất.
Các nghiên cứu trong tương lai có thể khám phá thời gian điều trị tối ưu, các phác đồ kết hợp với các chất điều trị mục tiêu khác hoặc liệu pháp miễn dịch, và lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học.
Kết luận
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng khái niệm thuyết phục rằng việc định hướng các tế bào khối u phân tán tiềm ẩn bằng hydroxychloroquine và everolimus là một chiến lược khả thi, an toàn và hiệu quả về mặt sinh học để giảm bệnh dư tối thiểu và có thể cải thiện thời gian sống không tái phát ở những người sống sót sau ung thư vú.
Bằng cách trực tiếp giải quyết nguồn gốc của các tế bào khối u tiềm ẩn gây ra tái phát muộn, cách tiếp cận mới này đặt nền móng cho một mô hình mới trong quản lý ung thư vú. Các thử nghiệm lớn hơn là cần thiết để xác nhận các kết quả này và thiết lập hướng dẫn lâm sàng kết hợp các liệu pháp định hướng tiềm ẩn để cuối cùng giảm tái phát ung thư vú và cải thiện kết quả của bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
1. DeMichele A, Clark AS, Shea E, Bayne LJ, Sterner CJ, Rohn K, et al. Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2025 Sep 2. doi:10.1038/s41591-025-03877-3. Epub ahead of print. PMID: 40897974.
2. Pantel K, Alix-Panabières C. Bone marrow as a reservoir for disseminated tumor cells: a special source for liquid biopsy in cancer patients. Bonekey Rep. 2014;3:584.
3. Aguirre-Ghiso JA. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy. Nat Rev Cancer. 2007 Nov;7(11):834-46.
4. White E. The role for autophagy in cancer. J Clin Invest. 2015 Jan;125(1):42-6.
5. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 Jan;12(1):21-35.
6. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-40.