Những điểm nổi bật
- Phân tích 2.140 bệnh nhân từ 84 trung tâm ở khu vực DACH xác nhận sự thay đổi nhanh chóng trong cách tiếp cận điều trị SMA sau khi ba loại thuốc điều chỉnh bệnh (DMTs) được phê duyệt liên tục.
- Nusinersen vẫn là liệu pháp đầu tiên phổ biến nhất (60,5%), mặc dù risdiplam và onasemnogene abeparvovec ngày càng được sử dụng nhiều hơn sau khi được phê duyệt.
- Khoảng 36,2% bệnh nhân đã chuyển đổi liệu pháp, với sự phê duyệt của cơ quan quản lý là động lực chính thay vì sự suy giảm chức năng vận động khách quan.
- Dữ liệu thực tế cho thấy rằng sự ổn định về cột mốc vận động được duy trì ở hầu hết bệnh nhân trong quá trình chuyển đổi liệu pháp, nhấn mạnh quá trình ra quyết định đa yếu tố.
Nền tảng
Atrophia cơ tuỷ 5q (SMA) là một rối loạn thoái hóa thần kinh nghiêm trọng do đột biến song allel trong gen SMN1, dẫn đến thiếu hụt protein sinh tồn motor neuron (SMN) và thoái hóa các neuron motor alpha trong tủy sống. Trong lịch sử, SMA là nguyên nhân di truyền hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh, đặc trưng bởi suy yếu cơ bắp tiến triển, suy hô hấp và tổn thương vận động nặng. Độ nghiêm trọng lâm sàng tỷ lệ nghịch với số lượng bản sao gen dự phòng SMN2, gen này sản xuất một protein SMN bị cắt ngắn, chủ yếu không có chức năng.
Cảnh quan điều trị đã trải qua một cuộc cách mạng kể từ năm 2016. Việc phê duyệt nusinersen (một oligonucleotide cảm ứng), onasemnogene abeparvovec (một liệu pháp thay thế gen dựa trên AAV9) và risdiplam (một hợp chất nhỏ điều chỉnh splicing SMN2) đã chuyển trọng tâm lâm sàng từ quản lý hỗ trợ sang can thiệp sớm và chủ động. Tuy nhiên, trong khi các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs) đã xác lập hiệu quả của các chất này trong các nhóm cụ thể, việc áp dụng thực tế trên các nhóm tuổi và mức độ nghiêm trọng khác nhau đòi hỏi dữ liệu từ các đăng ký để hướng dẫn chiến lược lâm sàng dài hạn. Đăng ký SMArtCARE, bao gồm Đức, Áo và Thụy Sĩ, cung cấp cái nhìn chưa từng có về cách các liệu pháp này được sắp xếp và sử dụng trong thực hành lâm sàng hàng ngày.
Nội dung chính
Sự phát triển theo thời gian và bối cảnh quy định
Sự tiến triển của việc điều trị SMA gắn liền chặt chẽ với sự phê duyệt quy định liên tiếp của ba loại DMTs chính. Nusinersen là loại đầu tiên ra thị trường (FDA 2016, EMA 2017), sau đó là liệu pháp gen onasemnogene abeparvovec (FDA 2019, EMA 2020) và cuối cùng là hợp chất uống risdiplam (FDA 2020, EMA 2021). Nghiên cứu SMArtCARE đã vẽ ra thời gian điều trị cho 2.140 bệnh nhân, tiết lộ rằng 1.294 (60,5%) bắt đầu điều trị bằng nusinersen. Khi các liệu pháp mới trở nên sẵn có, việc khởi đầu với risdiplam (24,0%) và onasemnogene abeparvovec (11,4%) tăng đáng kể.
Phân tích các phác đồ điều trị: Người ở lại vs. Người chuyển đổi
Dữ liệu SMArtCARE đã phân loại bệnh nhân dựa trên hành trình điều trị của họ. Trong tổng số bệnh nhân, 1.366 người (63,8%) vẫn tiếp tục sử dụng DMT ban đầu. Ngược lại, 774 bệnh nhân chuyển sang một loại thuốc thứ hai. Điều thú vị là nghiên cứu đã phát hiện rằng phần lớn các lần chuyển đổi xảy ra ngay sau khi một lớp DMT mới được phê duyệt. Ví dụ, một làn sóng chuyển đổi đáng kể từ nusinersen tiêm vào tủy sống sang risdiplam uống đã xảy ra ngay sau khi risdiplam có sẵn, cho thấy rằng hình thức sử dụng và sở thích của bệnh nhân là những yếu tố ảnh hưởng.
Chức năng vận động và các yếu tố lâm sàng
Một phát hiện quan trọng của Đăng ký SMArtCARE là hầu hết bệnh nhân chuyển DMT không có sự thay đổi đáng kể về tình trạng cột mốc vận động giữa lúc bắt đầu liệu pháp đầu tiên và thứ hai. Điều này cho thấy việc chuyển đổi thường không phải là phản ứng đối với sự thất bại của liệu pháp về mặt suy giảm vận động, mà là việc theo đuổi cách sử dụng tối ưu hoặc những lợi ích được nhận thức của cơ chế tác động mới. Phân tích đã đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng đến các quyết định này:
- Tuổi khi bắt đầu: Bệnh nhân trẻ tuổi hơn có khả năng nhận liệu pháp gen làm liệu pháp đầu tiên hoặc thứ hai sớm hơn.
- Số lượng bản sao SMN2: Bệnh nhân có số lượng bản sao thấp hơn (chỉ ra mức độ nghiêm trọng cao hơn) được ưu tiên cho việc bắt đầu nhanh chóng liệu pháp cường độ cao.
- Nhu cầu hỗ trợ: Sự hiện diện của scoliosis, cần hỗ trợ hô hấp hoặc ăn qua ống thông ảnh hưởng đến lựa chọn, đặc biệt khi xem xét những thách thức về hậu cần của các lần tiêm vào tủy sống lặp đi lặp lại ở bệnh nhân có biến dạng cột sống.
Những tiến bộ phương pháp trong nghiên cứu dựa trên đăng ký
Đăng ký SMArtCARE sử dụng các đánh giá tiêu chuẩn hóa tại 84 trung tâm tham gia, đảm bảo dữ liệu theo dõi dài hạn chất lượng cao. Bằng cách tích hợp bằng chứng thực tế (RWE), các nhà nghiên cứu có thể quan sát tác động của DMTs trên các nhóm dân số thường bị loại trừ khỏi RCTs, như người lớn tuổi mắc SMA Type 3 hoặc bệnh nhân có scoliosis nặng. Điều này cung cấp cái nhìn đại diện hơn về “quá trình tiến triển điều trị” so với các thử nghiệm lâm sàng riêng lẻ.
Bình luận chuyên gia
Lý do chuyển đổi và ngưỡng lâm sàng
Việc quan sát thấy các lần chuyển đổi không chủ yếu do suy giảm vận động là điều quan trọng. Trong các bệnh cơ xương khớp tiến triển khác, như Bệnh Pompe muộn (LOPD), các ngưỡng lâm sàng như Sự khác biệt lâm sàng tối thiểu quan trọng (MCID) được sử dụng để theo dõi sự tiến triển của bệnh (PMID: 41785434). Đối với SMA, dữ liệu từ đăng ký cho thấy cộng đồng y tế vẫn đang xác định những gì cấu thành một “không đáp ứng”. Trong LOPD, sự suy giảm sức mạnh cơ hông và tốc độ đi bộ là các dấu hiệu nhạy cảm; tương tự, các bác sĩ trong lĩnh vực SMA có thể cần phải xem xét ngoài các cột mốc vận động thô, như Mô-đun Chi Trên Đã Sửa Đổi (RULM) hoặc đo lực, để chứng minh việc chuyển đổi dựa trên hiệu quả.
Can thiệp sớm và khuyết tật liên quan đến tuổi
Từ các bệnh viêm thần kinh và thoái hóa thần kinh khác, như Rối loạn Phổ Neuromyelitis Optica (NMOSD), chúng ta thấy rằng tuổi mắc bệnh muộn hơn thường liên quan đến sự tích lũy khuyết tật nhanh hơn mặc dù tỷ lệ tái phát tương tự (PMID: 41785437). Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của phát hiện của SMArtCARE rằng hầu hết các lần bắt đầu điều trị hiện nay đều diễn ra sớm hơn. Mục tiêu trong quản lý SMA là điều trị ở giai đoạn tiền triệu chứng, nơi lợi ích của liệu pháp gen và các DMTs khác được tối đa hóa trước khi mất neuron motor không thể phục hồi.
Di truyền học và đa dạng tổ tiên
Mặc dù Đăng ký SMArtCARE tập trung vào một khu vực địa lý cụ thể, những hiểu biết toàn cầu về di truyền học thần kinh nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hiểu cấu trúc di truyền trong các dân số đa dạng. Ví dụ, các nghiên cứu về khả năng mắc Bệnh Đa xơ cứng (MS) trên các dòng dõi khác nhau (PMID: 41791023) cho thấy rằng mặc dù cơ chế bệnh lý thường được chia sẻ, tần suất allele thay đổi. Trong SMA, trong khi việc mất gen SMN1 gần như phổ biến, các tác động sửa đổi của SMN2 và các yếu tố di truyền sửa đổi khác trên các nền tảng dân tộc khác nhau vẫn là một lĩnh vực cần khám phá trong các đăng ký toàn cầu.
Kết luận
Điều trị SMA 5q đã tiến triển từ tình trạng bi quan về điều trị đến một cảnh quan phức tạp của nhiều DMTs hiệu quả. Đăng ký SMArtCARE cung cấp góc nhìn thực tế quan trọng, cho thấy rằng mặc dù hầu hết bệnh nhân vẫn ổn định trên liệu pháp đầu tiên, việc chuyển đổi là phổ biến và chủ yếu được thúc đẩy bởi sự xuất hiện của các lựa chọn điều trị mới và các cân nhắc về hậu cần thay vì sự thất bại lâm sàng cấp tính. Nhìn về tương lai, thách thức cho cộng đồng lâm sàng sẽ là tinh chỉnh các tiêu chí chuyển đổi, tối ưu hóa việc sắp xếp các liệu pháp (ví dụ, nusinersen sau đó là risdiplam hoặc liệu pháp gen) và đảm bảo rằng dữ liệu an toàn và hiệu quả dài hạn tiếp tục hướng dẫn các chỉ dẫn điều trị. Mô hình đang chuyển từ đơn giản kéo dài sự sống sang tối đa hóa sự độc lập chức năng và chất lượng cuộc sống trong suốt cuộc đời của bệnh nhân mắc SMA.
Tài liệu tham khảo
- Voigt-Müller C, Pfaffenlehner M, Bernert G, et al. Treatment evolution in spinal muscular atrophy: insights from the SMArtCARE registry. Brain. 2026;149(3):818-827. PMID: 41431300.
- Peeters N, et al. Longitudinal Motor Function Changes in Adults With Late-Onset Pompe Disease: Key Determinants and Clinical Thresholds. Neurology. 2026;106(7):e214751. PMID: 41785434.
- Aykut G, et al. Impact of Age at Onset on Relapse and Disability in AQP4-IgG Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Neurology. 2026;106(7):e214707. PMID: 41785437.
- Kirschner J, et al. SMArtCARE – a platform to collect real-world data of patients with spinal muscular atrophy in German-speaking countries. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):18.