Nền tảng
Người bệnh tiểu đường tuýp 2 có nguy cơ cao mắc cả bệnh tim mạch và bệnh thận mãn tính. Theo thời gian, bệnh tiểu đường có thể gây tổn thương các mạch máu nhỏ trong thận, dẫn đến protein rò rỉ vào nước tiểu, giảm lọc thận và cuối cùng là suy thận. Vì bệnh thận thường tiến triển thầm lặng, các phương pháp điều trị có thể làm chậm quá trình này đặc biệt quan trọng.
Tirzepatide và dulaglutide là các loại thuốc tiêm được sử dụng để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Dulaglutide là một chất đối kháng thụ thể peptit giống glucagon-1, hoặc GLP-1 receptor agonist. Tirzepatide là một chất đối kháng incretin kép mới hơn, tác động lên cả polypeptit insulinotropic phụ thuộc vào glucose, hoặc GIP, và thụ thể GLP-1. Cả hai loại thuốc đều có thể giảm đường huyết và cân nặng, và cả hai đều đã cho thấy lợi ích về tim mạch trong các thử nghiệm lớn. Câu hỏi chính được đề cập ở đây là liệu tirzepatide có mang lại lợi ích về thận so với dulaglutide hay không.
Bài viết này báo cáo các phân tích thận khám phá được xác định trước từ SURPASS-CVOT, một thử nghiệm kết quả tim mạch lớn ở người bệnh tiểu đường tuýp 2 và bệnh tim mạch động mạch xơ vữa đã xác định.
Cách thiết kế nghiên cứu
SURPASS-CVOT là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm so sánh hoạt động được thực hiện tại 640 địa điểm ở 30 quốc gia. Người lớn từ 40 tuổi trở lên có bệnh tiểu đường tuýp 2 và bệnh tim mạch động mạch xơ vữa đủ điều kiện nếu hemoglobin A1c của họ nằm giữa 7.0% và 10.5% và chỉ số khối cơ thể của họ ít nhất là 25 kg/m2.
Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận tirzepatide, tăng liều lên 15 mg một lần mỗi tuần, hoặc dulaglutide 1.5 mg một lần mỗi tuần, cả hai đều được tiêm dưới da mù. Vì thử nghiệm là mù đôi, nên cả đối tượng và nhà nghiên cứu đều không biết loại điều trị nào đang được cung cấp.
Việc giám sát thận được xây dựng vào trong nghiên cứu. Các cuộc thăm khám hàng năm bao gồm việc đo nồng độ creatinin huyết thanh, cystatin C và tỷ lệ albumin-to-creatinine trong nước tiểu, hoặc UACR. Các xét nghiệm này giúp đánh giá lọc thận và phát hiện rò rỉ protein vào nước tiểu, dấu hiệu sớm của bệnh thận do tiểu đường.
Các nhà nghiên cứu đã xác định trước một kết quả thận tổng hợp bao gồm lần đầu tiên xảy ra bất kỳ một trong những điều sau: tiểu cầu protein mới, giảm kéo dài trong tỷ lệ lọc cầu thận ước tính, hoặc eGFR, ít nhất 50%; bệnh thận giai đoạn cuối, được định nghĩa là eGFR dưới 15 mL/phút trên 1.73 m2 hoặc lọc máu hoặc điều trị thay thế thận mãn tính; hoặc tử vong do bệnh thận.
Các nhà nghiên cứu cũng chia đối tượng thành các nhóm nguy cơ bệnh thận mãn tính. Bệnh thận mãn tính nguy cơ cao được định nghĩa bằng một trong ba mô hình: eGFR 60 mL/phút trên 1.73 m2 hoặc cao hơn với UACR trên 300 mg/g; eGFR từ 45 đến dưới 60 mL/phút trên 1.73 m2 với UACR trên 30 mg/g; hoặc eGFR dưới 45 mL/phút trên 1.73 m2. Chức năng thận được ước tính sử dụng phương trình CKD-EPI creatinin-cystatin C, cải thiện độ chính xác so với creatinin đơn lẻ.
Ai tham gia
Từ ngày 29 tháng 5 năm 2020 đến ngày 27 tháng 6 năm 2022, 16,979 người đã được sàng lọc và 13,299 người đã được ngẫu nhiên hóa, bao gồm 2,948 người có bệnh thận mãn tính nguy cơ cao. Sau khi loại bỏ 134 người đã được phân công sai, 6,586 đối tượng đã nhận tirzepatide và 6,579 đối tượng đã nhận dulaglutide.
Tại thời điểm cơ bản, bệnh thận phổ biến. Trong số 12,954 đối tượng có dữ liệu albuminuria, 4,142 người, hoặc 32.0%, có microalbuminuria, và 1,491 người, hoặc 11.5%, có macroalbuminuria. Trong số 13,004 đối tượng có dữ liệu eGFR, 2,928 người, hoặc 22.5%, có eGFR dưới 60 mL/phút trên 1.73 m2, chỉ ra chức năng thận bị giảm.
Những con số này cho thấy dân số tham gia thử nghiệm đã có gánh nặng nguy cơ thận đáng kể, khiến nó phù hợp để kiểm tra liệu liệu pháp nào có thể bảo vệ sức khỏe thận tốt hơn.
Kết quả chính về thận
Sau thời gian theo dõi trung bình 4.0 năm, với khoảng tứ phân vị từ 3.7 đến 4.4 năm, tirzepatide có liên quan đến nguy cơ thấp hơn đáng kể về kết quả thận tổng hợp chính so với dulaglutide.
Trong dân số nghiên cứu tổng thể, kết quả thận tổng hợp xảy ra ở 396 đối tượng, hoặc 6.0%, trong nhóm tirzepatide và 498 đối tượng, hoặc 7.6%, trong nhóm dulaglutide. Điều này tương ứng với việc giảm 23% nguy cơ tương đối, với tỷ lệ nguy cơ là 0.77 và khoảng tin cậy 95% từ 0.68 đến 0.88. Giá trị p là 0.0002, chỉ ra sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Lợi ích cũng được thấy ở cả hai nhóm nguy cơ bệnh thận mãn tính:
– Trong các đối tượng có bệnh thận mãn tính nguy cơ thấp đến trung bình, kết quả xảy ra ở 195 người, hoặc 4.0%, với tirzepatide và 283 người, hoặc 5.6%, với dulaglutide. Tỷ lệ nguy cơ là 0.70, với khoảng tin cậy 95% từ 0.58 đến 0.84, và p = 0.0001.
– Trong các đối tượng có bệnh thận mãn tính nguy cơ cao, kết quả xảy ra ở 185 người, hoặc 12.2%, với tirzepatide và 203 người, hoặc 14.5%, với dulaglutide. Tỷ lệ nguy cơ là 0.79, với khoảng tin cậy 95% từ 0.64 đến 0.96, và p = 0.018.
Những phát hiện này cho thấy tirzepatide có thể bảo vệ thận trên một phạm vi rộng của nguy cơ thận, không chỉ ở người có tổn thương thận sớm mà còn ở người có bệnh thận tiến triển hơn.
Điều gì đã tạo ra lợi ích?
Mô hình lợi ích khác nhau theo nhóm nguy cơ thận.
Ở người có bệnh thận mãn tính nguy cơ thấp đến trung bình, nguyên nhân chính là tỷ lệ tiểu cầu protein mới thấp hơn. Tiểu cầu protein có nghĩa là mức độ albumin cao trong nước tiểu và là dấu hiệu mạnh mẽ của tổn thương thận do tiểu đường và suy thận trong tương lai. Ngăn chặn tiến triển sang tiểu cầu protein có thể mang ý nghĩa lâm sàng vì nó có thể phản ánh sự gián đoạn sớm của quá trình tổn thương thận.
Ở người có bệnh thận mãn tính nguy cơ cao, nguyên nhân chính là sự suy giảm eGFR chậm hơn. Trong thực tế, điều này có nghĩa là chức năng lọc thận giảm chậm hơn theo thời gian với tirzepatide so với dulaglutide. Làm chậm sự mất eGFR là quan trọng vì nó có thể làm chậm suy thận và nhu cầu lọc máu hoặc ghép thận.
Tốc độ suy giảm eGFR hàng năm thấp hơn với tirzepatide so với dulaglutide trong dân số tổng thể. Sự khác biệt giữa các nhóm là 0.29 mL/phút trên 1.73 m2 mỗi năm, với khoảng tin cậy 95% từ 0.17 đến 0.41 và p < 0.0001. Trong nhóm bệnh thận mãn tính nguy cơ cao, sự khác biệt thậm chí còn lớn hơn ở 0.93 mL/phút trên 1.73 m2 mỗi năm, với khoảng tin cậy 95% từ 0.65 đến 1.22 và p < 0.0001.
Mặc dù những sự khác biệt hàng năm này có thể xuất hiện khiêm tốn, nhưng việc làm chậm nhẹ sự mất chức năng thận có thể tích lũy qua nhiều năm và có thể chuyển đổi thành lợi ích lâm sàng có ý nghĩa.
An toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ an toàn phù hợp với những gì đã biết về các liệu pháp dựa trên incretin. Buồn nôn, nôn và tiêu chảy phổ biến hơn với tirzepatide so với dulaglutide.
Những tác dụng phụ tiêu hóa này quan trọng vì chúng có thể ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị và chất lượng cuộc sống, đặc biệt là trong thời gian tăng liều. Trong thực tế, chúng thường rõ rệt nhất vào đầu thời gian điều trị và có thể cải thiện theo thời gian. Việc tăng liều cẩn thận và tư vấn cho bệnh nhân có thể giúp nhiều người tiếp tục điều trị.
Bản tóm tắt không cung cấp phân tích chi tiết về các sự cố bất lợi nghiêm trọng trong phân tích thận khám phá này, vì vậy các phát hiện về thận nên được giải thích cùng với thử nghiệm tim mạch chính và dữ liệu an toàn đầy đủ.
Cách diễn giải các phát hiện này
Phân tích này bổ sung thêm bằng chứng ngày càng tăng rằng các liệu pháp dựa trên incretin mới có thể bảo vệ sức khỏe thận vượt quá tác dụng giảm đường huyết. Nhiều cơ chế có thể đóng góp, bao gồm kiểm soát đường huyết tốt hơn, giảm cân, hạ huyết áp, giảm viêm và có thể có tác động trực tiếp lên động lực học thận và tiểu cầu protein.
Kết quả đặc biệt đáng chú ý vì tirzepatide được so sánh không phải với giả dược mà với dulaglutide, một chất đối kháng thụ thể GLP-1 đã được thiết lập và đã biết đến với lợi ích cardiometabolic. Chứng minh lợi ích về thận so với một nhóm so sánh hoạt động làm tăng tầm quan trọng lâm sàng của các phát hiện.
Tuy nhiên, đây là một phân tích khám phá của một thử nghiệm kết quả tim mạch, không phải là một thử nghiệm kết quả thận được thiết kế chủ yếu để chứng minh sự vượt trội về thận. Các điểm kết thúc thận đã được xác định trước, điều này tăng cường độ tin cậy, nhưng các phát hiện vẫn cần được xác nhận trong các thử nghiệm thận chuyên biệt và trong các bối cảnh thực hành thông thường.
Ý nghĩa lâm sàng
Đối với các bác sĩ chăm sóc người bệnh tiểu đường tuýp 2 và bệnh tim mạch động mạch xơ vữa, kết quả cho thấy tirzepatide có thể là một lựa chọn mạnh mẽ khi bảo vệ thận là mục tiêu điều trị quan trọng, đặc biệt là ở bệnh nhân có tiểu cầu protein hoặc giảm eGFR.
Đối với người có bệnh thận mãn tính sớm, việc giảm tiến triển sang tiểu cầu protein kéo dài có thể đặc biệt có ý nghĩa. Đối với những người có suy thận tiến triển hơn, làm chậm sự suy giảm eGFR có thể giúp duy trì chức năng thận lâu hơn.
Những phát hiện này không thay thế các liệu pháp bảo vệ thận tiêu chuẩn như kiểm soát huyết áp, sử dụng các chất ức chế hệ thống renin-angiotensin khi chỉ định, chất ức chế đồng vận chuyển glucose-natri 2 cho bệnh nhân đủ điều kiện và giảm thiểu toàn diện nguy cơ tim mạch. Thay vào đó, chúng cho thấy tirzepatide có thể là một công cụ bổ sung trong cách tiếp cận nhiều lớp để bảo vệ thận do tiểu đường.
Quyết định điều trị vẫn cần được cá nhân hóa. Các yếu tố như khả năng dung nạp tiêu hóa, chi phí, khả năng tiếp cận, mục tiêu giảm cân, mục tiêu đường huyết và bệnh tim mạch hoặc thận đồng mắc đều cần được xem xét.
Điểm mạnh và hạn chế
Nghiên cứu này có nhiều điểm mạnh. Nó lớn, quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi và sử dụng một nhóm so sánh hoạt động. Dữ liệu thận được thu thập theo chiều dọc, và các phân tích đã được xác định trước thay vì hoàn toàn sau này. Sự bao gồm của người có một loạt các nguy cơ thận làm cho các phát hiện liên quan đến nhiều bệnh nhân được gặp trong chăm sóc tiểu đường thực tế.
Cũng có những hạn chế. Phân tích thận là khám phá, có nghĩa là nó không phải là điểm kết thúc chính của thử nghiệm chính. Thử nghiệm so sánh hai loại thuốc hoạt động thay vì một loại thuốc so với giả dược, điều này hữu ích lâm sàng nhưng có thể làm cho kích thước hiệu ứng xuất hiện nhỏ hơn so với các so sánh có giả dược. Ngoài ra, tiểu cầu protein và eGFR được đánh giá vào các cuộc thăm khám hàng năm, vì vậy việc đo lường thường xuyên hơn có thể đã bắt được sự thay đổi thận chi tiết hơn.
Một điểm quan trọng khác là dân số nghiên cứu có bệnh tiểu đường tuýp 2 và bệnh tim mạch động mạch xơ vữa đã xác định, vì vậy kết quả có thể không áp dụng như nhau cho người không có bệnh tim mạch hoặc có các bối cảnh lâm sàng khác.
Tóm tắt
Ở người bệnh tiểu đường tuýp 2 và bệnh tim mạch động mạch xơ vữa, tirzepatide có liên quan đến ít sự kiện thận lớn hơn so với dulaglutide. Lợi ích xuất hiện theo các cách khác nhau tùy thuộc vào nguy cơ thận: ít tiến triển sang tiểu cầu protein hơn ở những người có nguy cơ thận thấp đến trung bình, và sự suy giảm chức năng thận chậm hơn ở những người có nguy cơ thận cao.
Chung lại, những phát hiện này cho thấy tirzepatide có thể mang lại sự bảo vệ thận có ý nghĩa ngoài tác dụng giảm đường huyết và giảm cân. Mặc dù kết quả hứa hẹn, nhưng chúng nên được xác nhận bởi các nghiên cứu kết quả thận chuyên biệt trước khi được coi là bằng chứng quyết định về sự vượt trội về thận.