Những điểm nổi bật
- Thử nghiệm giai đoạn 3 KEYVIBE-010 bị ngừng sớm sau khi đạt các tiêu chí vô hiệu hóa được quy định trước, cho thấy không có lợi ích lâm sàng từ việc thêm vibostolimab vào pembrolizumab.
- Thời gian sống không tái phát (RFS) ở nhóm kết hợp kém hơn về mặt số học, với tỷ lệ nguy cơ là 1.25 (95% CI 0.9–1.8).
- Các sự kiện bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị xảy ra ở 11% nhóm kết hợp so với 4% nhóm pembrolizumab đơn trị liệu.
- Pembrolizumab vẫn là tiêu chuẩn chăm sóc được công nhận cho điều trị bổ trợ của melanoma đã cắt bỏ giai đoạn IIB-IV.
Giới thiệu và gánh nặng bệnh tật
Melanoma vẫn là một trong những dạng ung thư da nguy hiểm nhất, với bệnh đã cắt bỏ có nguy cơ cao (giai đoạn IIB đến IV) gây ra mối đe dọa đáng kể về tái phát và di căn xa. Trong thập kỷ qua, sự xuất hiện của các chất ức chế kiểm soát miễn dịch, đặc biệt là những chất nhắm mục tiêu vào đường dẫn truyền protein chết chương trình hóa (PD-1), đã thay đổi cơ bản cảnh quan điều trị bổ trợ. Pembrolizumab, một kháng thể đơn dòng chống PD-1 có độ亲和力高，已证明在减少复发风险和提高总生存率方面具有显著效果。然而，尽管取得了这些进展，仍有相当一部分患者经历疾病复发，这促使人们寻找能够增强免疫反应并克服耐药机制的新组合疗法。
TIGIT 抑制的原理
T 细胞免疫受体与 Ig 和 ITIM 结构域（TIGIT）是一种共抑制受体，表达在 T 细胞和自然杀伤细胞上。它作为免疫系统的关键刹车，在肿瘤微环境中常与 PD-1 一起上调。临床前模型和早期临床研究表明，TIGIT 和 PD-1 的双重阻断可以协同作用，重新激活耗尽的 T 细胞并改善抗肿瘤活性。Vibostolimab 是一种实验性抗 TIGIT 抗体，与 pembrolizumab 联合使用以简化给药并利用这种潜在的协同作用。KEYVIBE-010 试验旨在严格测试这种联合治疗是否能在高风险辅助治疗中优于 pembrolizumab 单药治疗。
研究设计和方法
KEYVIBE-010 是一项全球性的、随机的、双盲的 III 期研究，在 205 个地点进行。该研究招募了 1402 名年龄在 12 岁或以上的参与者，他们已经接受了完全手术切除的 IIIB、IIC、III 或 IV 期皮肤黑色素瘤（根据 AJCC 第 8 版）。要求参与者在切除后没有转移性疾病。
随机分配比例为 1:1，将患者随机分配接受 vibostolimab（200 mg）和 pembrolizumab（200 mg）的联合剂量或单独的 pembrolizumab（200 mg）。每三周静脉注射一次，最多 17 个周期或直到复发或不可接受的毒性。主要终点是意向治疗人群中的无复发生存期（RFS），定义为从随机化到首次记录的局部、区域或远处复发或任何原因死亡的时间。试验的一个关键特征是在发生 111 例 RFS 事件时计划进行的预先规定的、非约束性无效分析，无效阈值设定为观察到的风险比（HR）为 0.95。
疗效结果：令人失望的结果
2023 年 1 月至 2024 年 3 月期间，试验达到了第一次中期分析。在中位随访 4.2 个月时，数据显示联合治疗缺乏益处。共发生了 119 例 RFS 事件。值得注意的是，vibostolimab-pembrolizumab 组记录了 67 例（10%）事件，而 pembrolizumab 单药组仅发生了 52 例（7%）事件。
联合组相对于单药组的 RFS 风险比计算为 1.25（95% CI 0.9–1.8）。这一数值趋势指向联合治疗组更差的结果，这是出乎意料的，因为在早期试验中看到了令人鼓舞的信号。由于 HR 未能达到 0.95 的无效阈值（即显著高于 1.0），外部数据监测委员会建议立即终止研究。由于随访时间较短，两组的中位 RFS 均未达到，但事件率的差异足以确定联合治疗不太可能提供有意义的优势。
安全性和耐受性概况
除了缺乏疗效外，联合治疗的安全性也带来了重大挑战。与 vibostolimab-pembrolizumab 相关的治疗相关不良事件（TRAEs）更频繁且更严重。记录了 3 级或更高 TRAEs，其中肾上腺功能不全（2%）、肝炎（2%）和各种皮疹（总计约 3%）是最突出的。相比之下，单独使用 pembrolizumab 的组中高级别毒性的发生率显著较低，仅有丙氨酸氨基转移酶升高（1%）在超过五名参与者中报告为 3 级以上事件。
严重 TRAEs 发生在 11% 接受联合治疗的患者中，而单药治疗组仅为 4%。最令人担忧的是死亡事件：联合治疗组中有两名患者因免疫相关毒性（重症肌无力和心肌炎）死亡，而 pembrolizumab 组有一名患者因肌炎死亡。这些发现强调了在强化免疫治疗方案时所需的微妙平衡，因为增加的毒性并未转化为临床获益。
专家评论：分析 TIGIT 在辅助治疗中的失败
KEYVIBE-010 的失败提出了关于 TIGIT 抑制在不同疾病状态下的生物学行为的重要问题。虽然 TIGIT/PD-1 联合治疗在转移性环境中显示出一些活性，但辅助治疗环境——以微观残留病灶和不同的免疫景观为特征——可能对这种双重阻断不太敏感。
一种可能性是，没有可见肿瘤负担的患者的免疫微环境可能不具备 TIGIT 阻断旨在逆转的相同水平的 T 细胞耗竭。此外，联合治疗组中复发次数的数值增加（HR 1.25）引人注目。虽然这可能是短期随访期内统计噪声的结果，但也需要深入研究某些联合策略是否可能无意中干扰由 PD-1 单药治疗通常引发的强大抗肿瘤反应。
临床医生还应注意免疫相关不良事件（irAEs）的重大负担。肾上腺功能不全和肝炎需要长期管理，并可能严重影响那些理论上术后“无癌”的患者的生活质量。在没有 RFS 补偿性获益的情况下，这些毒性的增加风险使联合治疗在目前无法用于临床。
结论
KEYVIBE-010 研究为在辅助黑色素瘤治疗中使用联合 vibostolimab 和 pembrolizumab 提供了一个明确但令人失望的答案。研究因无效而提前终止，提醒我们大规模 III 期试验验证早期试验热情的重要性。目前，pembrolizumab 单药治疗仍然是高危切除黑色素瘤的金标准，提供了疗效和可管理安全性的有利平衡。未来的研究需要集中在识别特定的生物标志物，以预测哪些患者亚群可能实际受益于 TIGIT 抑制或其他新型联合治疗。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
本研究由默克公司（Merck & Co., Inc.）的子公司默克夏普与多梅公司（Merck Sharp & Dohme）资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT05665595。
参考文献
1. Dummer R, Guo J, Luke JJ, et al. Vibostolimab coformulated with pembrolizumab versus pembrolizumab alone as adjuvant therapy for high-risk stage IIB-IV melanoma (KEYVIBE-010): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2026 Feb 13:S1470-2045(25)00709-0.
2. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018;378(19):1789-1801.
3. Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2022;399(10336):1718-1729.