Những Điểm Chính
– Chương trình CONNEX (ba thử nghiệm giai đoạn 3 giống hệt nhau) không tìm thấy cải thiện nhận thức đáng kể nào với liều 10 mg iclepertin so với giả dược sau 26 tuần (hiệu chỉnh trung bình chênh lệch tổng hợp T-score của MCCB là 0.127; khoảng tin cậy 95% từ -0.396 đến 0.650; p=0.63).
– Iclepertin được dung nạp tốt, với tỷ lệ sự cố bất lợi trong quá trình điều trị tương tự như giả dược (66% so với 69%); không có tín hiệu an toàn nào nổi lên.
– Kết quả tiêu cực này nhấn mạnh những thách thức kéo dài trong việc phát triển thuốc điều trị CIAS: tính đa dạng của bệnh nhân, độ nhạy của điểm kết thúc, hiệu ứng giả dược/huấn luyện, và sự không chắc chắn về sự tác động vào đích.
Bối Cảnh: Nhu cầu chưa được đáp ứng trong rối loạn nhận thức liên quan đến schizophrenia (CIAS)
Rối loạn nhận thức là một đặc điểm cốt lõi và gây tàn tật của schizophrenia, ảnh hưởng đến sự chú ý, trí nhớ, trí nhớ làm việc, tốc độ xử lý thông tin, và chức năng điều hành. Những thiếu sót này là yếu tố quyết định chính đối với kết quả chức năng — hiệu suất nghề nghiệp, sống độc lập, chức năng xã hội — và đáp ứng kém với điều trị chống loạn thần. Dù đã nghiên cứu trong nhiều thập kỷ, hiện tại vẫn chưa có bất kỳ liệu pháp điều trị được phê duyệt bởi cơ quan quản lý nào dành riêng cho rối loạn nhận thức liên quan đến schizophrenia (CIAS). Khoảng cách điều trị này đã thúc đẩy sự quan tâm đến các chất điều hòa sự truyền dẫn glutamatergic, bao gồm các chất ức chế vận chuyển glycine-1 (GlyT1) được thiết kế để tăng cường gián tiếp chức năng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) bằng cách tăng nồng độ glycine tại synapse.
Thiết Kế Nghiên Cứu: Tổng Quan về Chương Trình CONNEX
Chương trình CONNEX bao gồm ba thử nghiệm song song, giai đoạn 3, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát bằng giả dược (CONNEX-1, CONNEX-2, CONNEX-3) được thực hiện tại 338 trung tâm chuyên khoa tâm thần ở 41 quốc gia. Người lớn từ 18-50 tuổi mắc bệnh schizophrenia được ngẫu nhiên hóa 1:1 để dùng 10 mg iclepertin đường uống một lần mỗi ngày hoặc giả dược phù hợp, mỗi loại được thêm vào liệu pháp chống loạn thần tiêu chuẩn, và được điều trị trong 26 tuần. Điểm kết thúc hiệu quả chính là sự thay đổi từ cơ sở đến tuần 26 trên T-score tổng hợp toàn diện của Bộ Đánh Giá Nhận Thức Cải Thiện trong Schizophrenia (MCCB) — một kết quả nhận thức chuẩn hóa và phổ biến trong các thử nghiệm schizophrenia.
Quy trình thử nghiệm bao gồm việc che giấu thông tin của bệnh nhân, nhà nghiên cứu, và nhân viên. Phân tích hiệu quả bao gồm bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa đã nhận điều trị; phân tích an toàn bao gồm những người tham gia đã dùng ít nhất một liều. Những người có kinh nghiệm sống đã đóng góp vào thiết kế thử nghiệm và lựa chọn kết quả. Các thử nghiệm đã đăng ký trên ClinicalTrials.gov (NCT04846868, NCT04846881, NCT04860830) và được tài trợ bởi Boehringer Ingelheim.
Kết Quả Chính
Bệnh Nhân và Đặc Điểm Cơ Sở
Từ ngày 8 tháng 9 năm 2021 đến ngày 24 tháng 4 năm 2024, 1,835 bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm (918 iclepertin, 917 giả dược); 1,602 bệnh nhân hoàn thành chu kỳ điều trị 26 tuần. Độ tuổi trung bình tổng thể là 34.7 tuổi (ĐB 8.8); 66% là nam giới. Hầu hết bệnh nhân là người da trắng (49%) hoặc người châu Á (30%); 67% không phải người Hispanic hoặc Latino. Rối loạn nhận thức cơ sở phù hợp với schizophrenia đã xuất hiện, được phản ánh qua điểm số cơ sở của MCCB (trung bình dân số không được chi tiết trong bản tóm tắt nhưng phù hợp với các nhóm CIAS điển hình trong các nghiên cứu MCCB).
Điểm Kết Thúc Chính
Tại tuần 26, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trên T-score tổng hợp toàn diện của MCCB. Hiệu chỉnh trung bình chênh lệch (iclepertin so với giả dược) là 0.127 (khoảng tin cậy 95% từ -0.396 đến 0.650; p=0.63). Giải thích hiệu ứng này trong bối cảnh: T-score của MCCB được chuẩn hóa với trung bình 50 và ĐB 10, vì vậy điểm ước lượng quan sát được tương ứng với kích thước hiệu ứng khoảng 0.013 ĐB — gần như bằng không và xa dưới ngưỡng thường được coi là có ý nghĩa lâm sàng.
Điểm Kết Thúc Thứ cấp và Khám Phá
Tóm tắt của The Lancet Psychiatry báo cáo điểm kết thúc chính là âm; chi tiết về các lĩnh vực nhận thức thứ cấp đã được xác định trước, các biện pháp chức năng, và phân tích tiểu nhóm hoặc dấu ấn sinh học không được cung cấp trong tóm tắt có sẵn ở đây. Trong các chương trình giai đoạn 3 quy mô lớn, các nhà nghiên cứu thường xác định trước nhiều điểm kết thúc thứ cấp và khám phá (điểm số từng lĩnh vực của MCCB, các thang đo khả năng chức năng, điểm kết thúc chức năng tổng hợp); các phân tích này có thể được công bố đầy đủ trong báo cáo thử nghiệm và tài liệu bổ sung. Tóm tắt có sẵn nhấn mạnh kết quả chính âm và hồ sơ dung nạp.
An Toàn và Dung Nạp
Iclepertin nói chung được dung nạp tốt. Sự cố bất lợi trong quá trình điều trị được báo cáo ở 66% (604/918) bệnh nhân được điều trị bằng iclepertin và 69% (633/917) bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Tỷ lệ sự cố nghiêm trọng và ngưng điều trị không được nhấn mạnh là có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trong tóm tắt. Một ca tử vong xảy ra trong nhóm giả dược và được đánh giá là không liên quan đến điều trị thử nghiệm. Không có tín hiệu an toàn mới do ức chế vận chuyển glycine được mô tả.
Giải Thích và Xem Xét Cơ Chế
Kết quả điểm kết thúc chính âm của chương trình CONNEX chỉ ra rằng 10 mg iclepertin một lần mỗi ngày không tạo ra cải thiện nhận thức toàn diện có ý nghĩa lâm sàng so với giả dược ở người lớn mắc bệnh schizophrenia trong 26 tuần, mặc dù có đủ sức mạnh và phương pháp chặt chẽ. Kết quả này phản ánh những thất vọng trước đó trong lĩnh vực này: nhiều chiến lược glutamatergic, bao gồm các chất ức chế GlyT1 khác, đã không chứng minh được lợi ích nhận thức mạnh mẽ và tái hiện được trong các thử nghiệm quy mô lớn.
Các giải thích tiềm năng bao gồm dược lý, thiết kế thử nghiệm, và sinh học bệnh. Cơ chế, ức chế GlyT1 nhằm tăng nồng độ glycine tại synapse để thúc đẩy sự truyền dẫn thụ thể NMDA — một mục tiêu có thể tin cậy dựa trên các giả thuyết về giảm chức năng NMDA trong schizophrenia. Tuy nhiên, việc kết nối sự tác động vào đích với lợi ích lâm sàng có thể thất bại nếu liều lượng hoặc phơi nhiễm không đạt được sự ức chế GlyT1 trung tâm đủ mạnh, nếu sự truyền dẫn hạ nguồn thích ứng, hoặc nếu rối loạn chức năng thụ thể NMDA trong CIAS không phải là yếu tố hạn chế chính cho thiếu sót nhận thức trong dân số được điều trị.
Từ góc độ thiết kế thử nghiệm, các thử nghiệm nhận thức quy mô lớn gặp khó khăn do hiệu ứng giả dược và huấn luyện cao, tính đa dạng trong mức độ rối loạn cơ sở, và tỷ lệ tín hiệu-tiếng ồn thấp trên các bộ bài kiểm tra tâm lý. MCCB được chuẩn hóa và xác minh, nhưng ngay cả như vậy, việc kiểm tra lặp đi lặp lại và hiệu ứng huấn luyện có thể làm suy giảm sự khác biệt giữa các nhóm có thể phát hiện được, đặc biệt là trong các mẫu tương đối trẻ hoặc ít bị tổn thương. Thuốc chống loạn thần phối hợp và can thiệp tâm lý-xã hội (hoặc thiếu chúng) cũng có thể sửa đổi khả năng phát hiện lợi ích dược lý. Cuối cùng, tiêu chí lựa chọn bệnh nhân (tuổi từ 18-50, tình trạng mãn tính, tình trạng chức năng) có thể quan trọng; lợi ích có thể xuất hiện nhiều hơn ở các nhóm nhỏ cụ thể (ví dụ, bệnh ở giai đoạn đầu, những người có hồ sơ dấu ấn sinh học của giảm chức năng NMDA) bị pha loãng trong tuyển chọn rộng rãi.
Lợi Thế và Hạn Chế của Nghiên Cứu
Lợi thế bao gồm kích thước mẫu tổng hợp lớn, thực hiện đa trung tâm/nhiều quốc gia, thiết kế ngẫu nhiên mù đôi kiểm soát bằng giả dược, thời gian 26 tuần, kết quả nhận thức chuẩn hóa (MCCB), và sự tham gia của bệnh nhân trong thiết kế. Dữ liệu an toàn được hưởng lợi từ nguồn phơi nhiễm lớn và các nhóm cân đối.
Hạn chế bao gồm thiếu dữ liệu dược động học hoặc dấu ấn sinh học được báo cáo trong tóm tắt (các biện pháp glycine trong huyết tương/dịch não tủy, các dấu ấn PET hoặc EEG của sự điều chỉnh NMDA), sẽ giúp xác định xem sự tác động vào đích trung tâm có được đạt được hay không. Tóm tắt không báo cáo kết quả chi tiết của điểm kết thúc thứ cấp, phân tích tiểu nhóm, hoặc các điểm kết thúc chức năng; dữ liệu này sẽ cần thiết để hiểu rõ liệu có lợi ích cụ thể về lĩnh vực hoặc tiểu nhóm nào tồn tại hay không. Cuối cùng, thậm chí các thử nghiệm nhận thức được thực hiện tốt cũng phải đối mặt với hiệu ứng huấn luyện và nhiễu đo lường có thể che mờ các hiệu ứng điều trị nhỏ.
Ý Nghĩa Đối với Thực Hành Lâm Sàng và Nghiên Cứu Tương Lai
Đối với các bác sĩ, CONNEX cung cấp bằng chứng giai đoạn 3 vững chắc rằng 10 mg iclepertin như một phụ gia của thuốc chống loạn thần không cải thiện nhận thức toàn diện ở người lớn mắc bệnh schizophrenia và do đó không nên được áp dụng cho chỉ định này dựa trên dữ liệu hiện tại. Sự vắng mặt của tín hiệu an toàn là một điều đáng yên tâm nhưng không bù đắp cho thiếu hiệu quả.
Đối với các nhà nghiên cứu và nhà tài trợ, các chương trình này nhấn mạnh các ưu tiên cho việc phát triển CIAS trong tương lai: (1) kết hợp các dấu ấn sinh học của sự tác động vào đích và các kết quả cơ chế sớm và có dự kiến để xác nhận dược lý hệ thống thần kinh trung ương; (2) làm giàu dân số thử nghiệm bằng cách chọn những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều hơn (dựa trên dấu ấn sinh học, bệnh ở giai đoạn đầu, hoặc các hồ sơ nhận thức cụ thể); (3) kết hợp liệu pháp dược lý với các can thiệp phục hồi nhận thức hoặc tâm lý-xã hội đã được xác minh để cố gắng cải thiện đồng thời nhận thức và chức năng; (4) tối ưu hóa đo lường kết quả — xem xét các điểm kết thúc thay thế, các chiến lược kiểm tra phân cấp, hoặc thiết kế thích ứng để phát hiện các hiệu ứng cụ thể về lĩnh vực; và (5) giải thích rõ ràng về hiệu ứng huấn luyện thông qua các biểu mẫu kiểm tra thay thế, đánh giá mở rộng trước khi thử nghiệm, hoặc phương pháp hiệu chỉnh thống kê.
Kết Luận
Chương trình giai đoạn 3 CONNEX không tìm thấy lợi ích nhận thức có ý nghĩa lâm sàng của 10 mg iclepertin so với giả dược sau 26 tuần ở người lớn mắc bệnh schizophrenia, mặc dù thuốc được dung nạp tốt. Những kết quả tiêu cực vững chắc này nhấn mạnh mức độ khó khăn để chuyển đổi các đích cơ chế có khả năng thành các phương pháp điều trị hiệu quả cho CIAS. Thành công trong tương lai có thể yêu cầu tích hợp chặt chẽ hơn giữa dược lý, dấu ấn sinh học, phân loại bệnh nhân, và các chiến lược kết hợp hành vi-dược lý.
Tài Trợ và Đăng Ký Thử Nghiệm
Tài Trợ: Boehringer Ingelheim. Số đăng ký ClinicalTrials.gov: NCT04846868, NCT04846881, NCT04860830.
Tài Liệu Tham Khảo
Keefe RSE, Harvey PD, Correll CU, Falkai P, Hashimoto N, Klein H, Krystal JH, Marder S, Medalia A, Sumiyoshi T, Wang G, Zhang H, Blahova Z, Bichard-Sall I, English BA, Fu E, Gruenenfelder F, Groeschl M, Kimura K, Tang W, von der Goltz C, Fowler C. Hiệu quả và an toàn của iclepertin trong rối loạn nhận thức liên quan đến schizophrenia (Chương trình CONNEX): Kết quả từ ba thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát giai đoạn 3. Lancet Psychiatry. 2025 Dec;12(12):906-920. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00296-2. PMID: 41233083.