ACE: Dấu ấn sinh học và đích điều trị tiềm năng trong rối loạn loạn thần giai đoạn sớm

Điểm nổi bật

Nghiên cứu này cho thấy nồng độ protein của men chuyển angiotensin (Angiotensin-Converting Enzyme, ACE) giảm rõ rệt trong cả dịch não tủy và huyết thanh của bệnh nhân rối loạn loạn thần giai đoạn sớm so với nhóm chứng khỏe mạnh. Đáng chú ý, bệnh nhân loạn thần kháng điều trị còn có mức protein ACE trong huyết thanh giảm nhiều hơn nữa. Các biến thể di truyền liên quan đến tâm thần phân liệt có tương quan với mức protein ACE nhưng không liên quan với hoạt tính enzym kinh điển của ACE, gợi ý rằng ACE có những vai trò sinh học khác biệt trong sinh lý bệnh của loạn thần ngoài chức năng enzym.

Bối cảnh nghiên cứu

Các rối loạn loạn thần, bao gồm tâm thần phân liệt, đặt ra những thách thức lâm sàng lớn do tính không đồng nhất và thiếu các dấu ấn sinh học khách quan đáng tin cậy để chẩn đoán, tiên lượng và dự đoán đáp ứng điều trị. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu di truyền và thần kinh sinh học, việc chuyển hóa các kết quả này thành dấu ấn sinh học lâm sàng vẫn còn hạn chế. Hệ renin-angiotensin (Renin-Angiotensin System, RAS), đặc biệt là men chuyển angiotensin (ACE), chủ yếu được biết đến với vai trò điều hòa tim mạch nhưng cũng có liên quan đến chức năng thần kinh và viêm thần kinh.

Các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen (Genome-Wide Association Studies, GWAS) trước đây đã xác định các biến thể di truyền của ACE là yếu tố nguy cơ đối với tâm thần phân liệt, cho thấy một mối liên hệ sinh bệnh học khả dĩ. Tuy nhiên, tác động sinh học phía sau của các biến thể này ở mức protein và chức năng enzym vẫn chưa rõ ràng, đặc biệt là trong rối loạn loạn thần giai đoạn sớm, nơi những thay đổi sinh học thần kinh có thể dễ can thiệp hơn.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang này tuyển chọn 200 người tham gia, từ 13 đến 35 tuổi, bao gồm 122 bệnh nhân rối loạn loạn thần giai đoạn sớm (khởi phát trong vòng 2 năm trước đó) và 78 đối chứng khỏe mạnh được ghép cặp. Việc tuyển bệnh được thực hiện tại Trung tâm Tâm thần phân liệt Johns Hopkins từ ngày 30 tháng 10 năm 2013 đến ngày 9 tháng 2 năm 2018, với phân tích dữ liệu kéo dài đến tháng 6 năm 2026.

Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm mức protein ACE trong dịch não tủy (Cerebrospinal Fluid, CSF) và huyết thanh, hoạt tính enzym ACE trong huyết thanh (chức năng kinh điển của con đường renin-angiotensin), và đánh giá hệ gen bằng điểm nguy cơ đa gen trên toàn hệ gen và điểm nguy cơ đa gen đặc hiệu gen ACE. Phân tích nhóm nhỏ được thực hiện để so sánh giữa loạn thần kháng điều trị và loạn thần không kháng điều trị.

Kết quả chính

Nghiên cứu cho thấy mức protein ACE ở bệnh nhân rối loạn loạn thần giai đoạn sớm giảm mạnh so với nhóm chứng khỏe mạnh: hiệu ứng lớn được ghi nhận ở CSF (Cohen d = -1,16; P = .005) và huyết thanh (Cohen d = -0,92; P < .001). Mức protein ACE trong các dịch sinh học này có tương quan mức độ vừa phải (r = 0,34; P = .04), ủng hộ sự thay đổi đồng thuận ở trung ương và ngoại vi.

Phân tích hệ gen tiếp theo cho thấy điểm nguy cơ đa gen liên quan ACE cao hơn đối với tâm thần phân liệt có tương quan nghịch với mức protein ACE ở bệnh nhân (r = -0,35; P = .002) nhưng không có liên quan có ý nghĩa với hoạt tính enzym ACE trong huyết thanh. Sự tách biệt này gợi ý rằng nguy cơ di truyền ảnh hưởng đến biểu hiện hoặc độ bền của protein ACE nhiều hơn là đến chức năng xúc tác kinh điển của nó.

Trong số bệnh nhân, nhóm được phân loại là loạn thần kháng điều trị có mức protein ACE trong huyết thanh thấp hơn đáng kể so với nhóm bệnh không kháng điều trị (Cohen d = -0,50; P = .03), mặc dù hoạt tính enzym không khác biệt giữa hai nhóm. Phát hiện này nhấn mạnh một dấu ấn sinh học tiềm năng đối với tình trạng kháng điều trị và gợi ý các quá trình bệnh sinh vượt ra ngoài hoạt động xúc tác của enzym.

Bình luận chuyên môn

Phát hiện về protein ACE giảm nhưng hoạt tính enzym kinh điển vẫn được bảo tồn đã thách thức quan niệm truyền thống về vai trò của ACE trong loạn thần và tâm thần phân liệt. Điều này gợi ý rằng ACE có thể có những chức năng không kinh điển, có thể liên quan đến viêm thần kinh, dẫn truyền tín hiệu thần kinh hoặc tính toàn vẹn của hàng rào máu–não, từ đó ảnh hưởng đến khởi phát và tiến triển của loạn thần.

Mặc dù thiết kế cắt ngang hạn chế việc suy luận nhân quả trực tiếp, mối tương quan giữa nguy cơ di truyền và mức protein ACE mang lại tính hợp lý cơ chế cho mối liên hệ giữa di truyền ACE và rối loạn sinh học. Công trình này nhấn mạnh tính phức tạp của các con đường phân tử trong loạn thần và khuyến khích nghiên cứu về vai trò không enzym của ACE cũng như các liệu pháp nhắm đích.

Các hạn chế bao gồm cỡ mẫu mức trung bình, những yếu tố nhiễu tiềm tàng như việc sử dụng thuốc, và thiếu theo dõi dọc để đánh giá sự thay đổi theo diễn tiến bệnh và đáp ứng điều trị. Khả năng khái quát hóa sang các giai đoạn mạn tính của loạn thần hoặc các rối loạn tâm thần khác cũng cần được đánh giá thêm.

Kết luận

Mức protein ACE thấp hơn trong CSF và huyết thanh đặc trưng cho rối loạn loạn thần giai đoạn sớm và còn giảm thêm ở các trường hợp kháng điều trị, trong khi hoạt tính enzym không bị ảnh hưởng. Các phát hiện này cho thấy biểu hiện protein ACE, chịu ảnh hưởng của biến thể di truyền liên quan đến tâm thần phân liệt, có thể đóng vai trò là một dấu ấn sinh học của loạn thần và là ứng viên cho các nghiên cứu cơ chế và điều trị mới.

Các nghiên cứu trong tương lai nên khảo sát động học dọc của ACE trong loạn thần, vai trò chức năng của nó ngoài hoạt động xúc tác enzym, và lợi ích tiềm năng của việc điều biến các con đường ACE để cải thiện kết cục lâm sàng, đặc biệt ở quần thể kháng điều trị.

Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi nguồn kinh phí từ Johns Hopkins Schizophrenia Center và các khoản tài trợ liên quan từ NIH. Không có số đăng ký thử nghiệm lâm sàng nào được báo cáo, phù hợp với thiết kế quan sát cắt ngang.

Reference

Yang K, Longo L, Di Carlo P, Lam M, Wang R, Etyemez S, Mihaljevic M, Cascella NG, Nucifora FC Jr, Coughlin JM, Nestadt G, Sedlak TW, Hayes L, Sawa A. Angiotensin-Converting Enzyme in Patients With Early-Stage Psychosis. JAMA Psychiatry. 2026 Sep 9:e262588. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2026.2588. Epub ahead of print. PMID: 42714889; PMCID: PMC13559731.