Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh bạch cầu cấp tính myeloid (AML) là một bệnh ác tính huyết học tiến triển nhanh, chủ yếu ảnh hưởng đến người lớn tuổi, với tuổi trung bình khi chẩn đoán vượt quá 65 tuổi. Hóa trị cường độ cao (IC) vẫn là tiêu chuẩn điều trị cho những bệnh nhân phù hợp, tuy nhiên nhiều bệnh nhân già hoặc có bệnh kèm theo bị đánh giá là không đủ điều kiện do độc tính cao và khả năng chịu đựng kém. Trong lịch sử, kết quả của bệnh nhân không đủ điều kiện IC rất kém, với ít lựa chọn điều trị ngoài chăm sóc hỗ trợ.
Sự ra đời của liệu pháp đích đã thay đổi paradigms điều trị AML, đặc biệt là đối với bệnh nhân già mang các đột biến gen có thể tác động. Trong số đó, đột biến trong isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 và 2 xảy ra ở khoảng 20% trường hợp AML và thúc đẩy sự hình thành bạch cầu thông qua sản xuất oncometabolite. Các ức chế IDH, cụ thể là ivosidenib (IVO) cho đột biến IDH1 và enasidenib (ENA) cho đột biến IDH2, đã được phê duyệt cho AML với các đột biến tương ứng, cung cấp các lựa chọn mới cho điều trị ban đầu và tái phát.
Phác đồ hai thuốc ban đầu kết hợp venetoclax (VEN), một ức chế BCL-2, với các chất chống methylation (HMAs) như azacitidine (AZA) hoặc decitabine (DEC) hiện là tiêu chuẩn cho AML không đủ điều kiện IC, bao gồm các nhóm đột biến IDH. Tương tự, sự kết hợp của AZA cộng với IVO được phê duyệt cho AML đột biến IDH1. Dù có những tiến bộ này, liệu pháp đơn hoặc phác đồ hai thuốc thường không đạt được các đợt tái phát kéo dài và nhiều bệnh nhân tái phát, nhấn mạnh nhu cầu về các chiến lược điều trị cải tiến.
Thiết kế nghiên cứu
Phân tích này báo cáo về 60 bệnh nhân mới được chẩn đoán không đủ điều kiện IC với AML đột biến IDH được điều trị tại một cơ sở y tế duy nhất bằng phác đồ ba thuốc ban đầu. Bệnh nhân nhận AZA + VEN + IVO theo thử nghiệm lâm sàng NCT03471260 (chỉ dành cho bệnh nhân đột biến IDH1) hoặc DEC đường uống + VEN kết hợp với IVO hoặc ENA, tùy theo trạng thái đột biến IDH1 hoặc IDH2, thông qua thử nghiệm NCT04774393.
Những phác đồ này tích hợp một chất chống methylation với venetoclax và ức chế IDH phù hợp, dự kiến sẽ tạo ra sự đồng thuận để đạt được các đợt tái phát sâu hơn và kéo dài hơn bằng cách tận dụng các cơ chế gây bệnh khác nhau đồng thời duy trì khả năng chịu đựng trong dân số già/có bệnh kèm theo.
Điểm cuối chính được đánh giá bao gồm tỷ lệ tái phát hoàn toàn tổng hợp (CRc), tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR), hồ sơ an toàn, tỷ lệ tử vong sớm, sống sót tổng thể (OS) và tỷ lệ tích lũy tái phát. Phân tích tiểu nhóm tập trung vào AML thứ phát được điều trị (tsAML), được biết đến với tiên lượng kém, và kết quả ghép tạng.
Kết quả chính
Các phác đồ ba thuốc cho thấy khả năng chịu đựng tốt, chỉ có một ca tử vong sớm (2%) trong vòng 60 ngày, tương đương với các phác đồ hai thuốc bao gồm VEN + HMA hoặc AZA + ức chế IDH. Các tác dụng phụ không vượt quá đáng hồ sơ mong đợi của các chất này.
Hiệu quả đáng kể. Tỷ lệ tái phát hoàn toàn tổng hợp (CRc) đạt 92% (55 trên 60 bệnh nhân), và tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 95% (57/60). Những tỷ lệ đáp ứng này vượt xa những tỷ lệ quan sát được lịch sử với các phác đồ hai thuốc trong các dân số tương tự.
Với thời gian theo dõi trung bình 27,4 tháng, sống sót tổng thể trung bình chưa đạt được, cho thấy lợi ích kéo dài. Tỷ lệ sống sót 2 năm là 69%, với tỷ lệ tích lũy tái phát 2 năm chỉ 24%, cho thấy kiểm soát bệnh kéo dài.
Bệnh nhân có AML thứ phát được điều trị có kết quả kém hơn: CRc là 71% (12/17), và tỷ lệ sống sót 2 năm khoảng 34%, so với 84% tỷ lệ sống sót 2 năm ở bệnh nhân không có tsAML. Điều này phù hợp với tiên lượng kém được công nhận liên quan đến AML thứ phát.
Quan trọng, 32% bệnh nhân tiếp tục ghép tế bào gốc tủy xương cùng loại, một liệu pháp có thể chữa khỏi, và 51% vẫn đang điều trị trong nghiên cứu tại thời điểm cắt dữ liệu, phản ánh cả khả năng kéo dài và khả năng chịu đựng của phác đồ ba thuốc.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng các phác đồ ba thuốc ban đầu kết hợp HMA, venetoclax và ức chế IDH mang lại tỷ lệ tái phát và sống sót cao hơn so với các phác đồ hai thuốc được phê duyệt trong AML đột biến IDH không đủ điều kiện IC.
Về cơ chế, VEN khai thác sự phụ thuộc BCL-2 phổ biến trong các tế bào bạch cầu AML, HMAs sửa đổi quy định epigenetic để thúc đẩy apoptosis và sự biệt hóa, và ức chế IDH sửa chữa rối loạn chuyển hóa neomorphic. Sự kết hợp của chúng có thể đồng thuận loại bỏ các clone bạch cầu bằng cách nhắm vào các con đường ung thư bổ sung.
Mặc dù hứa hẹn, những kết quả này xuất phát từ các thử nghiệm đơn nhánh tại một cơ sở y tế duy nhất, cần giải thích thận trọng. Các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn so sánh phác đồ ba thuốc với phác đồ hai thuốc đang diễn ra hoặc cần thiết để xác nhận ưu việt, tối ưu hóa trình tự và hồ sơ an toàn dài hạn.
Hơn nữa, kết quả kém hơn ở bệnh nhân tsAML nhấn mạnh nhu cầu về các chiến lược cá nhân hóa cho tiểu nhóm này, có thể bao gồm ghép sớm hơn hoặc các chất mới.
Các hướng dẫn hiện tại công nhận VEN + HMA và AZA + IVO là các lựa chọn ban đầu cho AML không đủ điều kiện IC, nhưng phác đồ ba thuốc chưa phải là tiêu chuẩn. Nghiên cứu này ủng hộ việc xem xét các phác đồ ba thuốc trong các thử nghiệm lâm sàng và đề xuất một sự thay đổi paradigms có thể xảy ra dựa trên bằng chứng xác nhận.
Kết luận
Việc giới thiệu các phác đồ ba thuốc ban đầu kết hợp các chất chống methylation, venetoclax và ức chế IDH đã cho thấy hiệu quả và an toàn hứa hẹn trong AML đột biến IDH không đủ điều kiện IC. Tỷ lệ tái phát cao, sống sót kéo dài và độc tính có thể quản lý đánh dấu một bước tiến so với các phác đồ hai thuốc hiện tại.
Các nghiên cứu triển vọng ngẫu nhiên thêm nữa là cần thiết để xác lập các phác đồ ba thuốc là tiêu chuẩn mới, xác định tiêu chí chọn bệnh nhân và tinh chỉnh các thuật toán điều trị, đặc biệt là cho các tiểu nhóm thách thức như tsAML. Những kết quả này làm nổi bật sự tiến hóa liên tục hướng đến điều trị AML cá nhân hóa cao, dựa trên cơ chế để cải thiện kết quả cho bệnh nhân dễ tổn thương.
Tài liệu tham khảo
1. DiNardo CD, Marvin-Peek J, Loghavi S, et al. Kết quả của các phác đồ ba thuốc ban đầu với chất chống methylation, venetoclax và ức chế isocitrate dehydrogenase cho bệnh nhân AML đột biến isocitrate dehydrogenase không đủ điều kiện hóa trị cường độ cao. J Clin Oncol. 2025 Aug 20;43(24):2692-2699. doi:10.1200/JCO-25-00640.
2. DiNardo CD, et al. Ivosidenib hoặc enasidenib cho AML đột biến IDH1 hoặc IDH2. Blood. 2020;135(7):505-509.
3. DiNardo CD, et al. Venetoclax kết hợp với chất chống methylation trong AML: Đột phá trong điều trị cho bệnh nhân không phù hợp. Leukemia. 2019;33(7):1724-1734.
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Myeloid Leukemia. Version 3.2024.