Giới thiệu: Nhu cầu chưa được đáp ứng trong chăm sóc sau đột quỵ
Động kinh sau đột quỵ (PSE) vẫn là một trong những biến chứng kéo dài nghiêm trọng nhất của cả đột quỵ thiếu máu và xuất huyết. Mặc dù các cơn động kinh triệu chứng cấp tính xảy ra trong tuần đầu tiên sau sự cố mạch máu, sự phát triển của động kinh mãn tính liên quan đến quá trình sinh học phức tạp được gọi là antiepileptogenesis. Hiện nay, các hướng dẫn lâm sàng không khuyến nghị sử dụng thuốc chống co giật (ASMs) dự phòng để phòng ngừa động kinh, chủ yếu do thiếu bằng chứng rằng các loại thuốc hiện tại có thể thay đổi quá trình bệnh lý cơ bản hơn là chỉ kiểm soát các triệu chứng.
Eslicarbazepine acetate (ESL), một thuốc ức chế kênh natri có kích hoạt điện áp một lần mỗi ngày, đã cho thấy hứa hẹn trong các mô hình tiền lâm sàng về khả năng bảo vệ thần kinh và chống động kinh. Thử nghiệm BIA-2093-213 đại diện cho một bước tiến quan trọng trong việc xác định liệu can thiệp sớm bằng ESL có thể làm giảm nguy cơ cơn động kinh không do nguyên nhân khác ở bệnh nhân có nguy cơ cao hay không.
Những điểm nổi bật của nghiên cứu
– Thử nghiệm giai đoạn 2a đã sử dụng thành công các điểm số rủi ro được xác nhận (SeLECT và CAVE) để xác định bệnh nhân có nguy cơ cao mắc động kinh sau đột quỵ.
– Không có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa nhóm eslicarbazepine acetate và nhóm giả dược về điểm kết thúc tổng hợp chính (cơn động kinh, tử vong hoặc ngừng tham gia) sau 6 tháng.
– Nghiên cứu bị thiếu sức mạnh đáng kể do tuyển dụng chậm và tác động toàn cầu của đại dịch COVID-19, dẫn đến khoảng tin cậy rộng.
– Dữ liệu an toàn xác nhận rằng eslicarbazepine acetate nói chung là an toàn, mặc dù bác sĩ nên theo dõi tình trạng giảm natri máu.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Động kinh sau đột quỵ ảnh hưởng đến khoảng 5% đến 15% tất cả các bệnh nhân sống sót sau đột quỵ, với nguy cơ tăng đáng kể ở bệnh nhân có tổn thương vỏ não lớn, xuất huyết não (ICH) hoặc cơn động kinh cấp tính sớm. Gánh nặng lâm sàng là rất lớn, vì PSE liên quan đến phục hồi chức năng kém, tỷ lệ tử vong cao hơn và chất lượng cuộc sống thấp hơn.
Cuộc tìm kiếm một tác nhân thực sự “chống động kinh”—một tác nhân ngăn chặn sự phát triển của tiêu điểm động kinh thay vì chỉ điều trị các cơn động kinh kết quả—đã là một mục tiêu cao quý trong ngành thần kinh học. Bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy ESL có thể can thiệp vào các chuỗi phản ứng phân tử do đột quỵ gây ra, dẫn đến tăng cường hưng phấn, khiến nó trở thành ứng viên hàng đầu cho thử nghiệm khái niệm này.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu BIA-2093-213 là một thử nghiệm thăm dò, khái niệm, giai đoạn 2a, mù đôi, ngẫu nhiên, có nhóm đối chứng giả dược. Nó nhắm vào một nhóm cụ thể có nguy cơ cao của người lớn vừa trải qua đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết não.
Lựa chọn bệnh nhân và phân loại rủi ro
Người tham gia được tuyển dụng dựa trên các dấu hiệu lâm sàng cụ thể của nguy cơ cao:
– Đột quỵ thiếu máu cục bộ: Điểm SeLECT 5 trở lên (xem xét mức độ nghiêm trọng của đột quỵ, xơ vữa động mạch động mạch lớn, cơn động kinh sớm, tổn thương vỏ não, và vùng lãnh thổ của MCA).
– Xuất huyết não: Điểm CAVE 2 trở lên (xem xét tổn thương vỏ não, tuổi, thể tích xuất huyết, và cơn động kinh sớm).
Can thiệp và theo dõi
Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận 800 mg/ngày eslicarbazepine acetate hoặc giả dược phù hợp trong thời gian điều trị 30 ngày. Ngẫu nhiên hóa diễn ra trong vòng 96 đến 120 giờ sau khi xảy ra đột quỵ. Sau giai đoạn điều trị, bệnh nhân được theo dõi thêm 17 tháng để theo dõi sự phát triển của cơn động kinh không do nguyên nhân khác.
Điểm kết thúc
Điểm kết thúc chính là tổng hợp tỷ lệ bệnh nhân trải qua cơn động kinh không do nguyên nhân khác đầu tiên, tử vong, hoặc ngừng tham gia nghiên cứu vì bất kỳ lý do nào trong 6 tháng đầu tiên sau khi ngẫu nhiên hóa.
Các kết quả chính và kết quả
Tổng cộng 125 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa (62 bệnh nhân vào nhóm ESL, 63 bệnh nhân vào nhóm giả dược) tại 19 bệnh viện đại học ở châu Âu và Israel.
Kết quả hiệu quả
Tại thời điểm 6 tháng, điểm kết thúc chính xảy ra ở 17 (28%) trong 61 bệnh nhân trong nhóm eslicarbazepine acetate so với 23 (37%) trong 62 bệnh nhân trong nhóm giả dược. Mặc dù nhóm ESL có tỷ lệ sự kiện thấp hơn về mặt số học, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Odds Ratio [OR] 0.66; 95% CI 0.31–1.40; p=0.37). Khoảng tin cậy rộng phản ánh kích thước mẫu hạn chế và sự thiếu sức mạnh thống kê của nghiên cứu để phát hiện hiệu quả dự phòng chắc chắn.
An toàn và khả năng dung nạp
Các sự cố bất lợi xuất hiện (TEAEs) được báo cáo ở 82% cả hai nhóm. Tuy nhiên, các tác dụng phụ cụ thể có sự biến thiên:
– Giảm natri máu: Được báo cáo ở 8% nhóm ESL so với 2% nhóm giả dược, là tác dụng phụ đã biết của các chất ức chế kênh natri.
– Hoa mắt: Xảy ra ở 5% nhóm ESL so với 0% nhóm giả dược.
– Sự cố TEAEs nghiêm trọng: Được báo cáo ở 20% nhóm ESL và 21% nhóm giả dược. Đáng chú ý, có năm trường hợp tử vong trong nhóm ESL, nhưng không có trường hợp nào được các nhà nghiên cứu xác định là liên quan đến thuốc thử nghiệm.
Bình luận chuyên gia: Giải thích dữ liệu
Việc thử nghiệm này không đạt được ý nghĩa thống kê nên được xem xét thông qua góc nhìn về khả thi và hoàn cảnh phi thường của việc thực hiện. Đại dịch COVID-19 đã làm suy yếu nghiêm trọng việc tuyển dụng, dẫn đến một thử nghiệm cuối cùng bị thiếu sức mạnh.
Từ góc độ cơ chế, thời gian điều trị 30 ngày có thể là một biến số quan trọng. Quá trình antiepileptogenesis sau đột quỵ có thể kéo dài nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm. Mặc dù thử nghiệm nhằm can thiệp trong giai đoạn cấp tính “kích thích”, vẫn còn là câu hỏi mở liệu liệu thời gian điều trị dài hơn hoặc kích thước mẫu lớn hơn có mang lại kết quả khác hay không.
Tuy nhiên, việc sử dụng điểm SeLECT và CAVE của thử nghiệm là một thành tựu lớn. Nó chứng minh rằng chúng ta có thể thành công xác định một nhóm “có nguy cơ cao”, điều này rất quan trọng để làm cho các thử nghiệm antiepileptogenesis trong tương lai có hiệu quả kinh tế và khoa học. Nếu không có sự phân loại như vậy, số lượng bệnh nhân cần thiết để thấy hiệu quả điều trị sẽ quá lớn.
Kết luận: Một nền tảng cho nghiên cứu trong tương lai
Mặc dù thử nghiệm BIA-2093-213 không cung cấp bằng chứng chắc chắn rằng eslicarbazepine acetate ngăn ngừa động kinh sau đột quỵ, nó cung cấp một bản đồ đường cho cộng đồng thần kinh. Nó xác nhận rằng các nghiên cứu antiepileptogenesis trong bối cảnh đột quỵ cấp tính là khả thi và các công cụ đánh giá rủi ro hiệu quả cho việc lựa chọn bệnh nhân.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các nhóm đủ lớn và có thể khám phá các thời gian điều trị khác nhau. Hiện tại, thực hành lâm sàng vẫn không thay đổi, nhưng cánh cửa đã mở rộng hơn cho thế hệ tiếp theo của các thử nghiệm dự phòng động kinh.
Tài trợ và đăng ký lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi BIAL. Nó được đăng ký trên cơ sở dữ liệu EudraCT với số EudraCT 2018-002747-29.
Tài liệu tham khảo
1. Koepp MJ, Trinka E, Mah YH, et al. An toàn và hiệu quả của eslicarbazepine acetate để phòng ngừa cơn động kinh ở bệnh nhân đột quỵ có nguy cơ cao phát triển động kinh sau đột quỵ: một thử nghiệm khái niệm, giai đoạn 2a, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược. The Lancet Neurology. 2026;25(3):256-267. PMID: 41722592.
2. Galovic M, et al. Điểm SeLECT: Dự đoán cơn động kinh sau đột quỵ thiếu máu. JAMA Neurology. 2018;75(12):1456-1463.
3. Haapaniemi E, et al. Nguy cơ động kinh sau xuất huyết não. Stroke. 2014;45(6):1747-1751.