Điểm nổi bật
• Trong phân tích tổng hợp, cập nhật theo thời gian từ năm thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát giả (n=26.946), 5,2% người tham gia có sự suy giảm eGFR xuống dưới 25 ml/phút/1.73 m2 và 2,3% xuống dưới 20 ml/phút/1.73 m2 trong quá trình theo dõi.
• Sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR trong quá trình theo dõi liên quan độc lập với nguy cơ tăng gấp đôi về nhập viện do suy tim hoặc tử vong tim mạch, các biến cố động mạch lớn, và tử vong do mọi nguyên nhân.
• Việc phân bổ các chất ức chế SGLT2 không chỉ giảm khả năng xảy ra sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR mà còn mang lại lợi ích về tim mạch và sinh tồn được duy trì bất kể người bệnh có trải qua sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR hay không (p>0,1 cho tất cả các kết quả).
Nền tảng
Người bệnh mắc các bệnh tim mạch, thận và chuyển hóa (CKM) đồng thời có nguy cơ cao gặp các kết quả bất lợi. Sự suy giảm chức năng thận, được đánh giá bằng tỷ lệ lọc cầu thận ước tính (eGFR), làm tăng nguy cơ tim mạch và phức tạp hóa việc quyết định điều trị. Các chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i) đã cải thiện đáng kể việc quản lý bệnh đái tháo đường, suy tim và bệnh thận mạn tính (CKD), thể hiện lợi ích đối với các biến cố tim mạch, nhập viện do suy tim, tiến triển của bệnh thận, và tử vong trong nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, CREDENCE, DAPA-HF, DAPA-CKD, EMPEROR-Reduced/Preserved, EMPA-KIDNEY).
Tuy nhiên, câu hỏi lâm sàng về việc liệu SGLT2i có duy trì hiệu quả khi người bệnh sau đó trải qua sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR trong quá trình theo dõi hay không — và liệu SGLT2i có ảnh hưởng đến khả năng xảy ra sự suy giảm nghiêm trọng như vậy hay không — có ý nghĩa quan trọng đối với việc bắt đầu, tiếp tục và đảm bảo an toàn trong các trường hợp CKD tiến triển hoặc những người có sự giảm mạnh eGFR sau khi bắt đầu điều trị.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Phân tích tổng hợp của Ferreira et al. kết hợp dữ liệu cá nhân từ năm thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát giả chính: EMPEROR-Preserved, EMPEROR-Reduced, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS-R, và CREDENCE. Các thử nghiệm này tuyển chọn người bệnh trên phạm vi tim-mạch-thận-chuyển hóa (suy tim với phân suất tống máu giảm và giữ nguyên, đái tháo đường tuýp 2 có nguy cơ tim mạch, và CKD có protein niệu). Các mô hình Cox cập nhật theo thời gian, phân loại theo nghiên cứu, được sử dụng để đánh giá mối liên hệ giữa sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR (được định nghĩa là đạt eGFR <25 ml/phút/1.73 m2 và ngưỡng thứ cấp <20 ml/phút/1.73 m2 trong quá trình theo dõi) và các kết quả lâm sàng sau đó. Các kết quả bao gồm tổ hợp của nhập viện do suy tim hoặc tử vong tim mạch, các biến cố động mạch lớn (MACE: tử vong tim mạch, đột quỵ không gây tử vong, nhồi máu cơ tim không gây tử vong), và tử vong do mọi nguyên nhân. Các mô hình điều chỉnh cho các yếu tố nguy cơ ban đầu và sử dụng phơi nhiễm cập nhật theo thời gian cho tình trạng eGFR; các bài kiểm tra tương tác đánh giá xem liệu hiệu ứng điều trị có khác biệt theo sự xảy ra của sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR hay không.
Các chỉ số theo dõi được báo cáo: thời gian trung vị đến sự suy giảm eGFR là 17 tháng và thời gian theo dõi trung vị tổng thể là 29 tháng.
Các phát hiện chính
Dân số và tần suất suy thận: Trong 26.946 người tham gia được ngẫu nhiên hóa, 1.392 người (5,2%) đạt eGFR <25 ml/phút/1.73 m2 trong quá trình theo dõi; 613 người (2,3%) đạt ngưỡng nghiêm ngặt hơn là <20 ml/phút/1.73 m2.
Các yếu tố dự đoán sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR: eGFR ban đầu thấp và protein niệu cao là các dự đoán độc lập mạnh nhất về sự tiến triển đến sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR. Quan trọng là, việc ngẫu nhiên hóa vào nhóm SGLT2i liên quan độc lập với khả năng thấp hơn để đạt đến các ngưỡng eGFR nghiêm trọng trong quá trình theo dõi.
Tác động của sự suy giảm eGFR lên các kết quả: Sự xảy ra của sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR liên quan độc lập với nguy cơ cao gấp đôi về các kết quả bất lợi sau đó. Cụ thể, sau khi điều chỉnh cho các yếu tố nhiễu, người bệnh đạt eGFR <25 ml/phút/1.73 m2 có nguy cơ tăng gấp đôi cho tổ hợp của nhập viện do suy tim hoặc tử vong tim mạch, tổ hợp MACE, và tử vong do mọi nguyên nhân so với người bệnh không đạt đến ngưỡng đó. Kích thước hiệu ứng nhất quán về mặt hướng cho nhóm <20 ml/phút/1.73 m2, mặc dù số lượng sự kiện nhỏ hơn.
Tác dụng của SGLT2i được duy trì bất kể sự suy giảm eGFR: Quan trọng là, lợi ích từ các chất ức chế SGLT2 đối với các điểm cuối tim mạch và tử vong được duy trì bất kể người tham gia có trải qua sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR trong quá trình theo dõi hay không. Các bài kiểm tra tương tác không có ý nghĩa (p>0,1 cho tất cả các kết quả), cho thấy rằng các giảm nguy cơ tương đối do SGLT2i áp dụng tương tự cho người bệnh có và không có sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR.
Tạm dừng điều trị: Người tham gia trải qua sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR có khả năng tạm dừng điều trị ngẫu nhiên vĩnh viễn cao hơn. Tuy nhiên, tỷ lệ tạm dừng không khác biệt đáng kể giữa các nhóm SGLT2i và giả dược, cho thấy rằng quyết định ngừng điều trị liên quan đến sự suy giảm chức năng thận thay vì tín hiệu tác dụng phụ cụ thể của thuốc trong các thử nghiệm này.
Lợi ích tuyệt đối và tương đối — diễn giải thực tế
Phân tích tổng hợp chứng minh hai điểm lâm sàng có liên quan. Thứ nhất, sự suy giảm nghiêm trọng của chức năng thận trong quá trình theo dõi xác định một nhóm có nguy cơ sự kiện cao đáng kể; thứ hai, các chất ức chế SGLT2 không chỉ giảm nguy cơ tiến triển đến sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR mà còn duy trì lợi ích về tim mạch và sinh tồn ngay cả trong các cá nhân tiến triển đến mức eGFR rất thấp. Về mặt thực tế, các bác sĩ không nên giả định mất lợi ích từ SGLT2i nếu người bệnh sau đó trải qua sự suy giảm chức năng thận; ngược lại, SGLT2i có thể giúp ngăn ngừa sự chuyển đổi sang các giai đoạn thận có nguy cơ cao hơn.
Các tín hiệu an toàn và xem xét thực tế
Các dữ liệu thử nghiệm này không chỉ ra sự tăng thêm của việc tạm dừng điều trị vĩnh viễn do đặc biệt là các chất ức chế SGLT2 so với giả dược ở người bệnh trải qua sự suy giảm eGFR. Điều này phù hợp với các quan sát trước đây từ các thử nghiệm rằng mặc dù sự giảm eGFR cấp tính có thể xảy ra sau khi bắt đầu SGLT2i, xu hướng dài hạn thường có lợi cho việc duy trì eGFR và giảm nguy cơ tiến triển đến suy thận. Tuy nhiên, các bác sĩ nên theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu và trong quá trình theo dõi, cảnh giác với sự thiếu hụt thể tích và các yếu tố đóng góp khác (ví dụ, liều lợi tiểu, hạ huyết áp), và đưa ra quyết định cá nhân hóa về việc tiếp tục điều trị khi eGFR đạt mức rất thấp, xem xét các chỉ định như suy tim nơi lợi ích tiếp tục được ghi nhận ngay cả ở các mức eGFR thấp hơn.
Các hiểu biết cơ chế
Các chất ức chế SGLT2 gây ra nhiều tác động thận và toàn thân có thể giải thích cho lợi ích kép thận-tim mạch của chúng: cải thiện động học nội cầu thận thông qua phục hồi phản hồi ống thận-cầu thận (giảm tăng lọc), niệu natri dẫn đến giảm tải trước/sau, cải thiện năng lượng tim và giảm căng thẳng cơ tim, và các tác động chuyển hóa và chống viêm có lợi. Các cơ chế này phù hợp với các kết quả cho thấy SGLT2i giảm protein niệu và chậm sự suy giảm eGFR và cung cấp lợi ích suy tim ít nhất một phần độc lập với eGFR ban đầu.
Bình luận chuyên gia và sự phù hợp với hướng dẫn
Các kết quả củng cố xu hướng hướng dẫn hiện tại ủng hộ việc sử dụng rộng rãi và sớm hơn các chất ức chế SGLT2 trên các điều kiện CKM. KDIGO và các hội tim mạch lớn hiện khuyến nghị SGLT2i cho nhiều người bệnh mắc CKD và suy tim, với các ngưỡng eGFR ít hạn chế hơn so với trước đây. Phân tích tổng hợp hỗ trợ việc tiếp tục sử dụng SGLT2i khi có thể và phù hợp về mặt lâm sàng, ngay cả khi chức năng thận suy giảm vào các mức nghiêm trọng — một xem xét thực tế được lặp lại trong các tuyên bố đồng thuận gần đây và các phân tích phụ của thử nghiệm (ví dụ, lợi ích trong DAPA-HF và các thử nghiệm EMPEROR được quan sát trên các nhóm eGFR).
Hạn chế và khả năng áp dụng
Cần lưu ý một số điểm cần cân nhắc. Dân số tổng hợp bao gồm các dân số thử nghiệm ngẫu nhiên có thể khác với bệnh nhân thực tế (tiêu chí bao gồm/trừ, giám sát chặt chẽ hơn). Số lượng sự kiện ở các ngưỡng eGFR rất thấp tương đối nhỏ, đặc biệt là cho nhóm <20 ml/phút/1.73 m2, điều này hạn chế độ chính xác cho các ước lượng hiệu ứng nhóm. Việc mô hình hóa cập nhật theo thời gian giảm thiểu thiên lệch thời gian bất tử nhưng không thể loại bỏ tất cả các biến số nhiễu còn lại. Cuối cùng, các thử nghiệm bao gồm các chất ức chế SGLT2 khác nhau và dân số; mặc dù phân loại theo nghiên cứu được sử dụng, có thể tồn tại các đặc điểm cụ thể của chất ức chế hoặc chỉ định cụ thể.
Ý nghĩa lâm sàng và khuyến nghị thực tế
1) Khởi đầu các chất ức chế SGLT2 ở người bệnh đủ tiêu chuẩn mắc đái tháo đường, CKD, hoặc suy tim theo các chỉ định hướng dẫn hiện tại, vì chúng giảm nguy cơ các biến cố tim mạch, nhập viện do suy tim và tiến triển của bệnh thận.
2) Không ngừng các chất ức chế SGLT2 chỉ vì người bệnh sau đó đạt eGFR <25 hoặc <20 ml/phút/1.73 m2. Bằng chứng tổng hợp cho thấy lợi ích tương đối được duy trì và đề xuất rằng việc tiếp tục là hợp lý khi hoàn cảnh lâm sàng cho phép, đặc biệt là cho các chỉ định suy tim.
3) Theo dõi chức năng thận sau khi khởi đầu và trong quá trình điều trị. Dự kiến sự giảm eGFR ban đầu ở một số người bệnh; phân biệt các thay đổi động học dự kiến từ tổn thương thận cấp tính do các nguyên nhân khác (thiếu thể tích, chất gây độc cho thận, tắc nghẽn).
4) Tối ưu hóa các liệu pháp phối hợp (kháng lại hệ thống renin-angiotensin-aldosterone khi phù hợp, điều chỉnh liều lợi tiểu) và quản lý trạng thái thể tích và huyết áp để giảm các yếu tố có thể đảo ngược gây ra sự suy giảm eGFR và cho phép tiếp tục các liệu pháp điều trị bệnh.
Kết luận
Phân tích tổng hợp của Ferreira et al. cung cấp bằng chứng đáng tin cậy và có thể hành động: sự suy giảm nghiêm trọng của eGFR trong quá trình theo dõi xác định người bệnh có nguy cơ tim mạch và tử vong cao đáng kể, nhưng các chất ức chế SGLT2 không chỉ giảm khả năng xảy ra sự suy giảm nghiêm trọng đó mà còn duy trì lợi ích về tim mạch và sinh tồn ngay cả khi sự suy giảm thận nghiêm trọng xảy ra. Các kết quả này hỗ trợ việc tiếp tục sử dụng, phù hợp với hướng dẫn, các chất ức chế SGLT2 trên phạm vi CKM, theo dõi thận cẩn thận, và quyết định cá nhân hóa khi chức năng thận đạt đến các giai đoạn tiên tiến.
Tham khảo
1. Ferreira JP, Marques P, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Sharma A, Vasques-Nóvoa F, Mendonça L, Neves JS, Packer M, Zannad F. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in severe estimated glomerular filtration rate deterioration across cardiovascular-kidney-metabolic conditions: A pooled analysis of randomized trials. Eur J Heart Fail. 2025 Nov 9. doi: 10.1002/ejhf.70093. Epub ahead of print. PMID: 41206806.
2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128.
3. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380:2295-2306.
4. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008.
5. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020;383:1436-1446.
6. Heerspink HJL, Parving H-H, de Zeeuw D. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation. 2016;134:752-772.
7. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Management of Diabetes in CKD. Kidney Int. 2022;102(Suppl):S1-S127.
8. Packer M, Anker SD, Butler J, et al.; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383:1413-1424.
9. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al.; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.
10. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al.; CANVAS Program Collaborative Group. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347-357.
Lưu ý: Các thử nghiệm và tài liệu hướng dẫn quan trọng được trích dẫn để tạo ngữ cảnh cho các kết quả của phân tích tổng hợp và giúp các bác sĩ diễn giải và áp dụng.