Những điểm nổi bật
- Trong thử nghiệm SOUL, semaglutide dạng uống đã chứng minh giảm đáng kể tỷ lệ suy giảm eGFR so với giả dược.
- Điều trị làm chậm mất eGFR hàng năm 0,40 mL/phút/1,73 m², một kết quả có ý nghĩa lâm sàng dài hạn đối với việc bảo tồn thận.
- Mặc dù có lợi về độ dốc eGFR, thử nghiệm không tìm thấy sự giảm đáng kể về kết quả hợp nhất năm điểm về thận, có thể do chức năng thận cơ bản của nhóm nghiên cứu tương đối được bảo tồn.
- Hồ sơ an toàn phù hợp với tác dụng đã biết của các chất đồng vận thụ thể GLP-1, không có tín hiệu an toàn mới về sức khỏe thận hoặc tim mạch.
Nền tảng: Sự tương tác giữa tiểu đường, bệnh tim mạch và thận
Bệnh thận mạn tính (CKD) vẫn là một trong những biến chứng nặng nề nhất của tiểu đường tuýp 2 (T2D), tăng đáng kể nguy cơ bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), sự kiện tim mạch và tử vong sớm. Trong nhiều thập kỷ, cảnh quan điều trị cho bệnh thận tiểu đường bị giới hạn ở kiểm soát đường huyết và ức chế hệ thống renin-angiotensin (RAS). Tuy nhiên, sự xuất hiện của các chất ức chế cotransporter natri-glucose 2 (SGLT2) và các chất đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 RAs) đã cách mạng hóa việc quản lý bệnh nhân này.
Mặc dù semaglutide tiêm đã cho thấy lợi ích tim mạch và thận mạnh mẽ trong các thử nghiệm như SUSTAIN-6 và gần đây hơn là FLOW, tác động của dạng uống semaglutide đối với các kết quả thận cứng vẫn là một lĩnh vực đang được nghiên cứu tích cực. Thử nghiệm SOUL (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) được thiết kế để giải quyết khoảng trống này, tập trung vào bệnh nhân T2D có nguy cơ tim mạch cao.
Thiết kế nghiên cứu và đặc điểm của người tham gia
Thử nghiệm SOUL (NCT03914326) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đôi mù, có đối chứng giả dược, đa trung tâm. Nó đã tuyển chọn 9.650 người tham gia mắc tiểu đường tuýp 2 cũng có bệnh tim mạch động mạch粥样硬化（ASCVD）和/或慢性肾病（定义为eGFR < 60 mL/min/1.73 m²）。参与者以1:1的比例随机分配接受口服semaglutide（逐渐增加至每日14 mg）或匹配的安慰剂，同时进行标准治疗。
基线特征显示平均年龄为66.1岁，糖尿病平均病程为15.4年。对于解释肾功能结果至关重要的基线eGFR均值为73.8 mL/min/1.73 m²，表明与专门针对晚期CKD的试验相比，该人群的肾功能相对较好。中位随访期为47.5个月。
主要和次要肾脏结局分析
研究人员预设了多个与肾脏相关的终点，以评估口服semaglutide的肾保护潜力。主要肾脏结局是一个五点复合指标，包括：从基线开始持续≥50%的eGFR下降、持续eGFR < 15 mL/min/1.73 m²、开始慢性肾替代疗法（透析或移植）、肾相关死亡或心血管死亡。
结果显示，在口服semaglutide组有403名参与者（8.4%）发生五点复合结局，而安慰剂组有435名参与者（9.0%）发生。这导致危险比（HR）为0.91（95% CI 0.80, 1.05；P = 0.19）。同样，四点复合结局——排除心血管死亡以更专注于肾事件——分别发生在112名（2.3%）和129名（2.7%）参与者中（HR 0.86；95% CI 0.66, 1.10；P = 0.22）。
尽管这些复合结局未达到统计学显著性，但必须考虑这些终点的“事件驱动”性质。在平均eGFR接近74 mL/min/1.73 m²的人群中，四年期间进展到50%下降或ESRD的情况相对较少，这可能限制了检测这些特定硬终点差异的统计功效。
eGFR斜率：一个重要的保护信号
SOUL试验关于肾健康的最具有临床意义的发现是eGFR随时间的变化。试验测量了平均每年eGFR下降（即eGFR斜率），作为预设的次要终点。这一指标越来越受到监管机构和临床医生的认可，被认为是长期肾健康的有效替代指标。
与安慰剂组相比，口服semaglutide组的年度eGFR下降显著较慢。具体而言，semaglutide组eGFR每年下降1.67 mL/min/1.73 m²，而安慰剂组为2.06 mL/min/1.73 m²。这代表每年估计的治疗差异为0.40 mL/min/1.73 m²（95% CI 0.27, 0.53；P < 0.0001）。这一益处在各种亚组中均一致，包括基线时eGFR低于60 mL/min/1.73 m²的患者。
安全性和耐受性
慢性管理中的安全性是首要关注点。在SOUL试验中，口服semaglutide组和安慰剂组报告的严重不良事件发生率相似。与GLP-1 RAs相关的胃肠道副作用——如恶心和呕吐——是最常见的停药原因，但这些并没有转化为严重的肾不良事件风险增加。没有证据表明急性肾损伤（AKI）的风险增加，这在过去启动影响肾内血流动力学的疗法时一直是一个担忧。
专家评论：解读数据
SOUL试验提供了对GLP-1 RA疗法在肾保护方面的细致见解。虽然该试验未能复制FLOW试验（使用注射用semaglutide在一个更高风险的CKD人群中）中观察到的硬肾事件显著减少，但eGFR下降速度的减缓是一个重要的发现。在临床实践中，每年保留0.4 mL/min/1.73 m²的滤过率可以延迟患者一生中数年的透析需求。
从机制上讲，semaglutide被认为通过多种途径保护肾脏：减少全身炎症、改善血糖控制、降低血压，并可能对肾脏血管和小管内的GLP-1受体产生直接作用。SOUL数据显示，这些益处可以通过口服制剂获得，为不愿意注射的患者提供了一个更方便的选择。
需要注意的一个局限性是研究人群。由于SOUL主要针对心血管结局，许多肾功能正常的患者被纳入，导致“硬”肾事件很少见。未来结合SOUL数据与其他GLP-1 RA试验的荟萃分析可能为这些复合终点提供更明确的证据。
结论
SOUL试验强化了口服semaglutide在2型糖尿病中的多器官保护作用。虽然在这一特定队列中未能显著减少主要复合肾脏终点，但eGFR下降速度的显著减缓提供了明确的肾保护效应证据。对于临床医生而言，这些结果支持早期使用GLP-1 RAs不仅用于血糖和心血管管理，还作为一种策略来保护2型糖尿病和已建立血管疾病的患者的长期肾功能。
资助和ClinicalTrials.gov
SOUL试验由诺和诺德资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03914326。
参考文献
- Mann JFE, Marx N, Deanfield JE, et al. Impact of Oral Semaglutide on Kidney Outcomes in People With Type 2 Diabetes: Results From the SOUL Randomized Trial. Diabetes Care. 2026;49(2):257-265. doi:10.2337/dc25-1080.
- Perkovic V, Wanner C, Toutain P, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease (FLOW). N Engl J Med. 2024.
- Heerspink HJL, Sattar N, Pavo I, et al. Effects of Tirzepatide on Kidney Outcomes in Type 2 Diabetes: A Post Hoc Analysis of the SURPASS-4 Randomized Clinical Trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(11):774-785.