Nổi bật
– Semaglutide 2.4 mg mỗi tuần đã giảm các sự kiện tim mạch nghiêm trọng (MACE) ở những người thừa cân hoặc béo phì và có bệnh tim mạch đã xác định nhưng không mắc bệnh tiểu đường trong thử nghiệm SELECT.
– Hiệu ứng bảo vệ tim mạch nhất quán trong các nhóm cân nặng và vòng eo ban đầu và không hoàn toàn được giải thích bởi giảm cân.
– Việc giảm vòng eo chiếm khoảng một phần ba MACE giảm; phần lớn lợi ích dường như do các cơ chế khác ngoài thay đổi béo phì.
Nền tảng
Bệnh tim mạch (CVD) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong trên thế giới, và dư thừa béo phì là một yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh. Béo phì trung tâm—thường được ước tính bằng vòng eo—liên quan chặt chẽ hơn với nguy cơ cardiometabolism so với chỉ số khối cơ thể (BMI) trong nhiều nghiên cứu dịch tễ học vì nó phản ánh tốt hơn mỡ nội tạng và rối loạn chuyển hóa liên quan. Các chất đồng vận thụ thể peptit giống glucagon-1 (GLP-1 RAs) đã chứng minh cả tác dụng giảm cân và lợi ích tim mạch ở những người mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 và, gần đây hơn, đã được phát triển và phê duyệt để quản lý cân nặng mãn tính ở những người không mắc bệnh tiểu đường. SELECT được thiết kế để giải quyết một câu hỏi lâm sàng quan trọng: ở những người thừa cân hoặc béo phì và có bệnh tim mạch đã xác định nhưng không mắc bệnh tiểu đường, liệu lợi ích tim mạch của semaglutide có được điều chỉnh chủ yếu bởi giảm cân hay giảm béo phì trung tâm, hay do các cơ chế cụ thể của thuốc?
Thiết kế nghiên cứu
SELECT là một thử nghiệm quốc tế ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược (ClinicalTrials.gov NCT03574597) đã tuyển chọn người lớn từ 45 tuổi trở lên có BMI ≥27 kg/m², bệnh tim mạch động mạch xơ vữa đã xác định, và không mắc bệnh tiểu đường tuýp 2. Tổng cộng 17.604 người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 để dùng semaglutide 2.4 mg dưới da mỗi tuần hoặc giả dược tương ứng. Điểm kết thúc chính là thời gian đến sự kiện tim mạch nghiêm trọng đầu tiên (MACE), được định nghĩa là tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, hoặc đột quỵ không gây tử vong. Các chỉ số béo phì được thu thập bao gồm cân nặng và vòng eo, được đo liên tục trong quá trình theo dõi. Phân tích đã được xác định trước ở đây đã xem xét (1) mối liên hệ giữa béo phì ban đầu với nguy cơ MACE, (2) mối quan hệ giữa thay đổi sớm (tuần 20) và kéo dài (lên đến tuần 104) về béo phì với MACE sau đó, và (3) mức độ mà thay đổi béo phì đã điều hòa hiệu ứng điều trị đối với MACE.
Kết quả chính
Tác động tổng thể đối với MACE: Semaglutide đã làm giảm đáng kể tỷ lệ MACE so với giả dược trong toàn bộ dân số thử nghiệm. Điều quan trọng là, mức độ lợi ích hầu như nhất quán trong các nhóm cân nặng và vòng eo ban đầu, cho thấy rằng mức độ béo phì ban đầu không làm thay đổi hiệu ứng điều trị.
Béo phì ban đầu và MACE
Trong phân tích được phân tầng theo nhóm ngẫu nhiên, cân nặng và vòng eo ban đầu thấp hơn có liên quan đến tỷ lệ MACE thấp hơn ở những người được ngẫu nhiên hóa vào nhóm semaglutide. Cụ thể, phân tích nhóm semaglutide cho thấy tỷ lệ rủi ro MACE giảm trung bình 4% cho mỗi 5 kg cân nặng ban đầu thấp hơn (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0.96; khoảng tin cậy 95% [CI] 0.94–0.99; p=0.001) và cho mỗi 5 cm vòng eo nhỏ hơn (HR 0.96; 95% CI 0.93–0.99; p=0.004). Trong nhóm giả dược, mối liên hệ tương tự được quan sát đối với vòng eo ban đầu (HR 0.96 cho mỗi 5 cm; 95% CI 0.94–0.99; p=0.007), nhưng không đối với cân nặng ban đầu (HR 0.99 cho mỗi 5 kg; 95% CI 0.97–1.01; p=0.28).
Thay đổi béo phì và MACE sau đó
Các nhà nghiên cứu đã đánh giá mối liên hệ giữa thay đổi sớm (tuần 20) và kéo dài (tuần 104) về béo phì và nguy cơ MACE sau đó. Ở những người được ngẫu nhiên hóa vào nhóm semaglutide, không có mối quan hệ tuyến tính giữa mức độ giảm cân sớm tại tuần 20 và nguy cơ MACE sau đó. Ngược lại, việc giảm vòng eo lớn hơn tại tuần 20 có liên quan đến nguy cơ MACE sau đó thấp hơn. Hơn nữa, việc giảm vòng eo kéo dài đến tuần 104 có liên quan đến nguy cơ MACE trong thử nghiệm thấp hơn.
Phân tích trung gian
Sử dụng điều chỉnh biến đổi theo thời gian cho thay đổi vòng eo, các nhà nghiên cứu ước tính rằng khoảng 33% hiệu ứng điều trị của semaglutide đối với MACE được điều hòa thông qua việc giảm vòng eo (HR điều chỉnh 0.86; 95% CI 0.77–0.97). Theo đó, khoảng hai phần ba lợi ích tim mạch quan sát được không được giải thích bằng các giảm đo được về béo phì trung tâm, cho thấy các cơ chế thay thế hoặc bổ sung.
Tín hiệu nghịch lý trong nhóm giả dược
Trong nhóm giả dược, việc giảm cân (không do tác dụng của thuốc) nghịch lý có liên quan đến nguy cơ MACE tăng cao. Điều này có thể phản ánh nguyên nhân ngược và nhiễu loạn—ví dụ, việc giảm cân không chủ ý trước các sự kiện lâm sàng hoặc bệnh ẩn—chứ không phải là tác dụng có hại của việc giảm cân nói chung.
Giải thích và xem xét cơ chế
Phân tích đã được xác định trước trong SELECT hỗ trợ hai kết luận chính. Thứ nhất, hiệu ứng bảo vệ tim mạch của semaglutide ở người lớn thừa cân/béo phì và có bệnh tim mạch đã xác định là độc lập với mức độ béo phì ban đầu và giảm cân tổng thể. Thứ hai, một phần đáng kể (~33%) lợi ích liên quan đến việc giảm vòng eo, có thể bắt nguồn từ việc giảm mỡ nội tạng và cải thiện môi trường chuyển hóa/lạm viêm.
Các cơ chế tiềm năng bên ngoài việc giảm béo phì bao gồm các tác dụng trực tiếp và gián tiếp của đồng vận thụ thể GLP-1: cải thiện kiểm soát đường huyết (ít liên quan ở dân số không mắc bệnh tiểu đường), giảm huyết áp, thay đổi lipid có lợi, tác dụng chống viêm, cải thiện chức năng nội mạc, ổn định mảng xơ vữa, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, và có thể tác dụng trực tiếp lên cơ tim. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và cơ chế ở người cho thấy GLP-1 RAs có thể giảm tiến triển xơ vữa động mạch và viêm độc lập với cân nặng. Việc quan sát rằng vòng eo—thay vì cân nặng tuyệt đối—có liên hệ mạnh mẽ hơn với MACE là hợp lý về mặt sinh học vì mỡ trung tâm liên quan đến mỡ nội tạng, hoạt động chuyển hóa và gây viêm.
Ý nghĩa lâm sàng
SELECT xác nhận semaglutide 2.4 mg là một liệu pháp bảo vệ tim mạch ở dân số có nguy cơ cao với thừa cân hoặc béo phì và có bệnh tim mạch đã xác định nhưng không mắc bệnh tiểu đường. Các bác sĩ nên lưu ý rằng mặc dù việc giảm cân và vòng eo là mong muốn và đóng góp vào lợi ích, nhưng sự bảo vệ tim mạch của semaglutide không hoàn toàn phụ thuộc vào mức độ giảm cân. Đo vòng eo liên tục có thể cung cấp thêm thông tin dự đoán ngoài cân nặng. Việc giảm cân không chủ ý trong nhóm giả dược dự đoán nguy cơ cao hơn nhấn mạnh cần giải thích việc thay đổi cân nặng trong bối cảnh và điều tra lâm sàng về việc giảm cân không rõ nguyên nhân.
Từ góc độ hướng dẫn, các kết quả này hỗ trợ việc xem xét liệu pháp GLP-1 RA ở các bệnh nhân được chọn có béo phì và bệnh tim mạch động mạch xơ vữa đã xác định, ngay cả khi không mắc bệnh tiểu đường; tuy nhiên, các quyết định điều trị nên xem xét các bệnh đồng mắc, sở thích của bệnh nhân, chi phí và hồ sơ an toàn.
An toàn, tính tổng quát và hạn chế
Thử nghiệm SELECT có quy mô lớn, quốc tế và ngẫu nhiên, mang lại sức mạnh cho suy luận nhân quả. Tuy nhiên, một số lưu ý áp dụng. Phân tích trung gian dựa trên các giả định (không có nhiễu loạn chưa đo giữa trung gian và kết quả và mô hình quy định chính xác) không thể được xác minh hoàn toàn; nhiễu loạn còn lại vẫn có thể xảy ra. Vòng eo là một đại diện thực tế nhưng không hoàn hảo cho mỡ nội tạng; chụp ảnh (CT/MRI) sẽ định lượng tốt hơn mỡ nội tạng. Sự liên hệ nghịch lý giữa giảm cân và MACE cao hơn trong nhóm giả dược minh họa nhiễu loạn do bệnh và nhấn mạnh cần giải thích thận trọng các mối liên hệ quan sát được trong thử nghiệm.
Dân số thử nghiệm: SELECT tuyển chọn những người có bệnh tim mạch động mạch xơ vữa đã xác định và BMI ≥27 kg/m²; kết quả có thể không áp dụng cho các dân số có nguy cơ thấp hơn, người có cân nặng bình thường, hoặc những người mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 (có bằng chứng riêng biệt). Thử nghiệm được tài trợ bởi Novo Nordisk, nhà sản xuất semaglutide; kết quả đã được công bố trên tạp chí được đánh giá ngang hàng và thử nghiệm được thực hiện tại nhiều trung tâm, nhưng tài trợ từ ngành công nghiệp cần được xem xét khi giải thích kết quả.
Các khoảng trống nghiên cứu và bước tiếp theo
Các câu hỏi mở bao gồm các con đường cơ chế chính xác mà semaglutide giảm các sự kiện tim mạch độc lập với thay đổi béo phì. Công việc tương lai nên kết hợp chụp ảnh mảng xơ vữa và mỡ nội tạng, các dấu hiệu sinh học của viêm và xơ hóa theo thời gian, và các nghiên cứu sinh lý tim mạch cơ bản. So sánh hiệu quả với các GLP-1 RAs khác và với các can thiệp đa phương thức (ví dụ, phẫu thuật giảm cân) ở các dân số tương tự sẽ có giá trị. Theo dõi quan sát dài hạn có thể làm rõ tính bền vững và tác dụng muộn. Cuối cùng, các phân tích hiệu quả chi phí sẽ quan trọng để hướng dẫn các quyết định chính sách và hoàn trả cho việc sử dụng rộng rãi trong phòng ngừa thứ phát.
Kết luận
Phân tích đã được xác định trước trong SELECT chứng minh rằng semaglutide 2.4 mg mỗi tuần giảm các sự kiện tim mạch nghiêm trọng ở những người thừa cân hoặc béo phì và có bệnh tim mạch đã xác định không mắc bệnh tiểu đường, với lợi ích nhất quán trong các nhóm béo phì ban đầu. Việc giảm vòng eo chiếm khoảng một phần ba hiệu ứng quan sát được, cho thấy rằng phần lớn sự bảo vệ tim mạch được điều hòa thông qua các cơ chế khác ngoài việc giảm béo phì đơn giản. Dữ liệu này hỗ trợ vai trò ngày càng mở rộng của các chất đồng vận thụ thể GLP-1 trong chăm sóc cardiometabolism, đồng thời cũng nhấn mạnh cần nghiên cứu cơ chế và hệ thống y tế để tối ưu hóa việc sử dụng chúng.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Tài trợ: Novo Nordisk.
ClinicalTrials.gov: NCT03574597.
Các tài liệu tham khảo được chọn
1. Deanfield J, Lincoff AM, Kahn SE, et al. Semaglutide và các kết quả tim mạch theo các chỉ số béo phì ban đầu và thay đổi: Phân tích đã được xác định trước trong SELECT. Lancet. 2025 Nov 8;406(10516):2257-2268. doi:10.1016/S0140-6736(25)01375-3.
2. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide và các kết quả tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi:10.1056/NEJMoa1603827.
3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide và các kết quả tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141.
4. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Semaglutide 1 lần mỗi tuần ở người lớn thừa cân hoặc béo phì. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183.