An toàn cho trẻ sơ sinh sau phơi nhiễm trong tử cung với vòng âm đạo Dapivirine hoặc PrEP đường uống: Kết quả 12 tháng từ MTN-042/DELIVER

Những điểm nổi bật

– MTN-042/DELIVER ngẫu nhiên hóa phụ nữ mang thai, HIV âm tính vào vòng âm đạo Dapivirine (DVR) hoặc TDF/FTC hàng ngày và theo dõi trẻ sơ sinh trong 12 tháng.

– Trong số 545 trẻ sơ sinh có phơi nhiễm trong tử cung, không có trường hợp mắc HIV ở mẹ hoặc trẻ sơ sinh và không có sự cố bất lợi nào được gán cho các sản phẩm nghiên cứu.

– Sự cố nghiêm trọng (SAEs) và sự cố cấp độ 3+ về mặt số lượng cao hơn ở nhóm DVR (17% và 24%) so với PrEP đường uống (10% và 20%), nhưng các nhà nghiên cứu báo cáo rằng không có sự cố nào liên quan đến phơi nhiễm sản phẩm.

Nền tảng

Mang thai là thời kỳ tăng nguy cơ sinh học và xã hội đối với việc mắc HIV ở nhiều khu vực có tỷ lệ mắc cao. Phòng ngừa HIV ở phụ nữ mang thai và đang cho con bú bảo vệ sức khỏe của mẹ và loại bỏ rủi ro truyền thẳng. PrEP đường uống với TDF/FTC đã chứng minh hiệu quả trong việc phòng ngừa HIV và dữ liệu quan sát nói chung đã hỗ trợ độ an toàn của nó trong thai kỳ. Vòng âm đạo Dapivirine (DVR) là một lựa chọn PrEP điều trị tại chỗ, do phụ nữ kiểm soát, giải phóng Dapivirine tại chỗ với hấp thu hệ thống thấp; tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng về phơi nhiễm trong tử cung và kết quả của trẻ sơ sinh còn hạn chế.

Thiết kế nghiên cứu

MTN-042/DELIVER (ClinicalTrials.gov NCT03965923) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng, mở nhãn, giai đoạn 3b được thực hiện tại bốn địa điểm nghiên cứu ở Malawi, Nam Phi, Uganda và Zimbabwe (7/2/2020–13/5/2024). Phụ nữ mang thai, khỏe mạnh, HIV âm tính tuổi từ 18–40 được tuyển chọn vào ba nhóm thai kỳ: nhóm 1 ở tuần 36–37, nhóm 2 ở tuần 30–35, và nhóm 3 ở tuần 12–29. Tỷ lệ ngẫu nhiên là 2:1 (DVR:PrEP đường uống) cho nhóm 1 và 2, và 4:1 cho nhóm 3. DVR chứa 25 mg Dapivirine; phác đồ PrEP đường uống là TDF 300 mg cộng FTC 200 mg hàng ngày. Tất cả trẻ sơ sinh sinh ra từ các bà mẹ tham gia đều được đưa vào phân tích chính và được đánh giá ở <2 tuần, 6 tuần, 6 tháng và 12 tháng tuổi.

Kết quả an toàn tổng hợp chính của trẻ sơ sinh bao gồm các sự cố nghiêm trọng (SAEs) và sự cố cấp độ 3 trở lên. Các kết quả thứ cấp bao gồm kết quả sinh (sống, chết lưu, sinh non), thời gian và tần suất các sự cố bất lợi qua các lần thăm khám, dị tật bẩm sinh, và sự phát triển trong 12 tháng. Tần suất mắc HIV của mẹ và trẻ sơ sinh được theo dõi trong suốt quá trình theo dõi.

Các phát hiện chính

Tổng cộng, 545 trẻ sơ sinh được đưa vào phân tích: 147 trong nhóm 1, 154 trong nhóm 2, và 244 trong nhóm 3. Thời gian phơi nhiễm trong tử cung trung bình đối với sản phẩm nghiên cứu là 23,3 ngày trong nhóm 1, 59,7 ngày trong nhóm 2, và 113,8 ngày trong nhóm 3. Trong 550 kết quả thai kỳ, 545 (99%) là sống.

Các điểm an toàn cho trẻ sơ sinh trong 12 tháng:

• Các sự cố nghiêm trọng xảy ra ở 66/398 trẻ sơ sinh (17%) tiếp xúc với DVR và 15/147 trẻ sơ sinh (10%) tiếp xúc với PrEP đường uống.
• Các sự cố cấp độ 3 trở lên xảy ra ở 95/398 trẻ sơ sinh (24%) trong nhóm DVR và 29/147 trẻ sơ sinh (20%) trong nhóm PrEP đường uống.
• Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng không có SAEs hoặc sự cố cấp độ 3+ nào liên quan đến phơi nhiễm sản phẩm.
• Thời gian: 41/81 (51%) SAEs mới xuất hiện xảy ra khi trẻ 6 tuần tuổi, và 10/11 (91%) dị tật bẩm sinh được chẩn đoán khi trẻ 6 tháng tuổi.
• Không có trường hợp mắc HIV ở mẹ hoặc trẻ sơ sinh trong suốt quá trình thử nghiệm.

Tập hợp các dữ liệu này cho thấy cả DVR và phác đồ PrEP TDF/FTC đường uống đều được dung nạp tốt ở trẻ sơ sinh có phơi nhiễm trong tử cung và không có dấu hiệu gây hại liên quan đến sản phẩm trong năm đầu tiên của cuộc đời.

Giải thích an toàn và phân tích bối cảnh

Lần đầu tiên nhìn vào, tỷ lệ phần trăm cao hơn về SAEs (17% so với 10%) và sự cố cấp độ 3+ (24% so với 20%) ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với DVR đáng chú ý. Các nhà nghiên cứu thử nghiệm đã báo cáo rõ ràng rằng không có sự cố nào được xem là liên quan đến phơi nhiễm sản phẩm, đây là một điều kiện quan trọng. Cần xem xét một số yếu tố bối cảnh khi giải thích những khác biệt về số lượng:

• Kích thước mẫu và tỷ lệ ngẫu nhiên: Nhóm DVR bao gồm nhiều trẻ sơ sinh (398) hơn so với nhóm PrEP đường uống (147) do tỷ lệ ngẫu nhiên 2:1 và 4:1; số lượng tuyệt đối và tỷ lệ có thể bị ảnh hưởng bởi thiết kế này và do ngẫu nhiên.
• Sự đa dạng về nguyên nhân của các sự cố bất lợi: Trong các nghiên cứu về trẻ sơ sinh, SAEs thường do các bệnh nhiễm (ví dụ, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi), nhập viện vì các tình trạng sơ sinh, và các sự cố không liên quan đến thuốc. Phân phối của các loại sự cố quan trọng hơn tổng số khi đánh giá tính gây hại của sản phẩm.
• Thời gian của các sự cố: Thực tế là khoảng một nửa SAEs mới xuất hiện xảy ra trong giai đoạn sơ sinh (≤6 tuần) và hầu hết các dị tật bẩm sinh được chẩn đoán khi trẻ 6 tháng tuổi phù hợp với thời gian dự kiến cho các biến chứng sơ sinh và chẩn đoán bẩm sinh thay vì tác động chậm của phơi nhiễm hệ thống thấp từ DVR.
• Tính khả dĩ sinh học: DVR cung cấp phơi nhiễm hệ thống Dapivirine thấp so với dùng thuốc đường uống; sự chuyển qua nhau thai được mong đợi là giới hạn. TDF/FTC đi qua nhau thai dễ dàng hơn, nhưng kinh nghiệm dài hạn với TDF/FTC ở người mang thai (như điều trị hoặc PrEP) không xác định các tín hiệu độc tính lớn trong các nhóm quan sát lớn.

Điểm mạnh

MTN-042/DELIVER có nhiều điểm mạnh về phương pháp. Nó sử dụng phân bổ ngẫu nhiên để so sánh hai lựa chọn PrEP thực tế cho phụ nữ mang thai và bao gồm nhiều nhóm thai kỳ để nắm bắt các thời gian phơi nhiễm thai nhi khác nhau. Bối cảnh đa quốc gia ở châu Phi tăng cường tính liên quan đến các vùng có tỷ lệ mắc HIV cao ở phụ nữ. Theo dõi hệ thống trẻ sơ sinh trong 12 tháng và bao gồm tất cả trẻ sơ sinh sinh ra từ các bà mẹ tham gia vào phân tích chính giảm thiểu thiên lệch lựa chọn.

Hạn chế

Các hạn chế quan trọng làm giảm giá trị của các phát hiện. Thử nghiệm mở nhãn có thể ảnh hưởng đến các quyết định quản lý lâm sàng và báo cáo sự cố. Tỷ lệ ngẫu nhiên không cân bằng dẫn đến nhóm so sánh nhỏ hơn, hạn chế độ chính xác thống kê cho các so sánh giữa nhóm. Nghiên cứu không đủ sức mạnh để phát hiện các dị tật bẩm sinh hiếm gặp hoặc sự khác biệt nhỏ trong các kết quả ít gặp. Theo dõi trong 12 tháng nắm bắt sự phát triển sớm và các biến chứng lớn nhưng không giải quyết các kết quả phát triển thần kinh lâu dài hoặc các đường cong tăng trưởng của trẻ em có thể liên quan đến các tác động thuốc tinh vi. Cuối cùng, thời gian thử nghiệm trùng với đại dịch COVID-19, có thể ảnh hưởng đến việc tiếp cận chăm sóc sức khỏe và tỷ lệ nhập viện theo cách khó tách rời khỏi tác động của điều trị.

Bình luận chuyên gia và ý nghĩa thực hành

Từ góc độ lâm sàng và y tế công cộng, thông điệp chính là thực tế: cả DVR và PrEP TDF/FTC đường uống đều không liên quan đến sự hại trẻ sơ sinh do sản phẩm trong 12 tháng tuổi trong thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3b này. Kết quả này bổ sung cho dữ liệu an toàn hiện có của mẹ và hỗ trợ việc cung cấp các lựa chọn phòng ngừa HIV do phụ nữ kiểm soát trong thai kỳ, đặc biệt là ở các khu vực có tỷ lệ lây nhiễm HIV cao.

Các bác sĩ nên tiếp tục tư vấn cho phụ nữ mang thai về lợi ích của việc phòng ngừa việc mắc HIV ở mẹ so với sự không chắc chắn còn lại. Với cơ sở dữ liệu lớn hỗ trợ độ an toàn của TDF/FTC đường uống trong thai kỳ từ các nhóm điều trị và các nghiên cứu quan sát PrEP, và kỳ vọng sinh học về phơi nhiễm Dapivirine thai nhi thấp từ DVR, dữ liệu này giảm nhưng không loại bỏ sự không chắc chắn còn lại. Quyết định chia sẻ nên bao gồm sở thích của bệnh nhân, xem xét tuân thủ, khả năng tiếp cận các lựa chọn sản phẩm, và dịch tễ học HIV địa phương. Theo dõi lâm sàng thường xuyên của trẻ sơ sinh nên tuân theo các quy trình sơ sinh và nhi khoa tiêu chuẩn; không cần giám sát cụ thể cho sản phẩm dựa trên bằng chứng hiện tại, mặc dù giám sát dược lực học liên tục và theo dõi phát triển lâu dài là cần thiết.

Những ưu tiên nghiên cứu

Các khoảng trống kiến thức còn lại bao gồm: (1) các bộ dữ liệu lớn hơn hoặc theo dõi lâu hơn để phát hiện các dị tật bẩm sinh hiếm gặp hoặc các tác động phát triển muộn; (2) các nghiên cứu cơ chế đặc trưng hóa sự chuyển qua nhau thai và dược động học của Dapivirine khi sử dụng trong thai kỳ; (3) các đánh giá phát triển thần kinh tiền triển sau 12 tháng; và (4) nghiên cứu thực hiện để tối ưu hóa việc tiếp cận, tuân thủ, và lựa chọn hình thức PrEP cho phụ nữ mang thai và sau sinh trong các hệ thống y tế đa dạng.

Kết luận

MTN-042/DELIVER cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên vững chắc rằng phơi nhiễm trong tử cung với vòng âm đạo Dapivirine hoặc TDF/FTC hàng ngày để phòng ngừa HIV là an toàn trong 12 tháng theo dõi trẻ sơ sinh, không có sự cố nghiêm trọng liên quan đến sản phẩm và không có trường hợp lây nhiễm HIV. Kết quả này tăng cường cơ sở bằng chứng cho việc cung cấp cả hai lựa chọn PrEP cho phụ nữ mang thai có nguy cơ mắc HIV cao và hỗ trợ việc tích hợp các lựa chọn trung tâm phụ nữ vào các chiến lược phòng ngừa trước sinh. Giám sát liên tục và theo dõi lâu dài vẫn quan trọng để xác nhận các kết quả đáng khích lệ ban đầu.

Quỹ và đăng ký thử nghiệm

Quỹ: US National Institutes of Health.

ClinicalTrials.gov: NCT03965923.

Tài liệu tham khảo

1. Fairlie L, Szydlo DW, Mayo A, et al.; MTN-042 study team. Safety outcomes among infants whose mothers used the dapivirine vaginal ring or oral PrEP during pregnancy (MTN-042/DELIVER): a randomised phase 3b study. Lancet HIV. 2025 Nov;12(11):e763-e773. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00261-9. PMID: 41173578.

2. ClinicalTrials.gov. MTN-042: Dapivirine Vaginal Ring and Oral PrEP in Pregnant Women (DELIVER). NCT03965923. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03965923 (accessed 2025).