Thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone làm nặng thiếu máu trong bệnh hồng cầu hình liềm: Những hiểu biết lâm sàng và cơ chế

Điểm nổi bật

– Các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAASi) thường được sử dụng để kiểm soát albumin niệu trong bệnh hồng cầu hình liềm (SCD), nhưng có thể làm nặng thêm thiếu máu.
– Các nghiên cứu cắt ngang và theo dõi dọc trên người cho thấy việc sử dụng RAASi có liên quan đến giảm nồng độ hemoglobin, độc lập với các liệu pháp khác.
– Các mô hình chuột SCD thực nghiệm cho thấy tình trạng thiếu máu nặng hơn có liên quan đến sự suy giảm tạo hồng cầu ở tủy xương dưới điều trị RAASi.
– Cần theo dõi sát nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân SCD đang dùng thuốc ức chế RAAS để cân bằng lợi ích bảo vệ thận với nguy cơ thiếu máu.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh hồng cầu hình liềm (SCD) là một bệnh huyết sắc tố di truyền, đặc trưng bởi thiếu máu tan máu mạn tính, tắc mạch do hồng cầu hình liềm và tổn thương tiến triển ở nhiều cơ quan, bao gồm cả bệnh thận. Albumin niệu, một biểu hiện sớm của bệnh thận do hồng cầu hình liềm, góp phần làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, đồng thời là chỉ dấu cho các chiến lược bảo vệ thận. Các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) được cho là có thể làm giảm albumin niệu và làm chậm tiến triển bệnh thận ở SCD, tương tự vai trò đã được thiết lập rõ trong bệnh thận do đái tháo đường. Tuy nhiên, ức chế RAAS được biết là có thể gây ra hoặc làm nặng thêm thiếu máu ở các quần thể khác, có thể thông qua ảnh hưởng lên quá trình tạo hồng cầu hoặc sản xuất erythropoietin ở thận; các cơ chế này vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Hiện chưa rõ liệu thuốc ức chế RAAS có gây bất lợi cho thiếu máu trong bối cảnh tan máu toàn thân và căng thẳng tủy xương mạn tính như ở SCD hay không. Tình huống lâm sàng này đặt ra nhu cầu y khoa chưa được đáp ứng nhằm hiểu rõ sự cân bằng giữa lợi ích trên thận và nguy cơ huyết học của ức chế RAAS ở SCD.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này tích hợp dữ liệu quan sát trên người với các nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình chuột SCD để đánh giá tác động của ức chế RAAS lên thiếu máu và tạo hồng cầu.
– Phân tích cắt ngang được thực hiện trên 658 người tham gia từ đoàn hệ Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy), nhằm khảo sát mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ức chế RAAS và nồng độ hemoglobin.
– Hai đoàn hệ theo dõi dọc được nghiên cứu: một nhóm tại University of Illinois Chicago (n=24) và những người tham gia trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm với losartan (n=32), đánh giá sự thay đổi hemoglobin trước và sau khi bắt đầu ức chế RAAS.
– Chuột chuyển gen SCD được điều trị bằng ARB losartan và được theo dõi nồng độ hemoglobin, số lượng hồng cầu lưới, erythropoietin và cytokine, cũng như sự hình thành quần thể dòng hồng cầu ở tủy xương có hoặc không bổ sung erythropoietin ngoại sinh. Đánh giá mô bệnh học tủy xương được thực hiện để xác định mật độ tế bào và tỷ lệ dòng hồng cầu/dòng tủy.

Kết quả chính

– Dữ liệu cắt ngang trên người: Việc sử dụng RAASi có tương quan độc lập với nồng độ hemoglobin thấp hơn đáng kể (hệ số β -0,46 ± 0,21 g/dL; P=0,032) sau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu như tuổi, giới, kiểu gen SCD, GFR, sử dụng thuốc kích thích dòng hồng cầu và hydroxyurea.
– Các đoàn hệ theo dõi dọc: Cả nhóm tại University of Illinois Chicago và nhóm tham gia thử nghiệm losartan đều ghi nhận giảm hemoglobin có ý nghĩa sau khi khởi trị RAASi (-0,44 ± 0,14 g/dL, P=0,006; và -0,53 ± 0,17 g/dL, P=0,005, tương ứng).
– Mô hình chuột SCD: Chuột điều trị bằng losartan duy trì nồng độ hemoglobin thấp hơn kéo dài tại tuần 6 và tuần 14 (P<0,001) và giảm số lượng hồng cầu lưới sau 14 tuần (P=0,03), cho thấy suy giảm tạo hồng cầu hơn là tăng tan máu. Nồng độ erythropoietin lưu hành và các cytokine viêm không thay đổi, gợi ý rằng tình trạng thiếu máu không do rối loạn tín hiệu erythropoietin hoặc viêm hệ thống.
– Phát hiện ở tủy xương: Tế bào tủy xương từ chuột điều trị tạo ít cụm dòng hồng cầu hơn trong ống nghiệm (CFU-E) (P ≤ 0,09), và tình trạng này được cải thiện khi bổ sung erythropoietin ngoại sinh (P=0,02). Mô bệnh học cho thấy tỷ lệ dòng hồng cầu/dòng tủy giảm, phù hợp với sự ức chế tăng sinh của dòng hồng cầu.

Tổng hợp các kết quả này cho thấy ức chế RAAS làm nặng thêm thiếu máu thông qua ức chế dòng hồng cầu ở tủy xương, thay vì do tăng tan máu hoặc thiếu hụt erythropoietin.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu cung cấp bằng chứng thuyết phục về mối liên quan giữa ức chế RAAS và làm nặng thêm thiếu máu trong SCD, một bối cảnh lâm sàng mà thiếu máu thường phản ánh tiên lượng xấu. Mặc dù RAASi có lợi ích bảo vệ thận, cần cân nhắc cẩn trọng sự cân bằng tinh tế giữa giảm albumin niệu và làm nặng thiếu máu. Về cơ chế, sự ức chế quá trình tạo hồng cầu ở tủy xương do ARB, độc lập với erythropoietin hoặc các đường dẫn viêm, là một phát hiện mới, gợi ý tác động trực tiếp tiềm tàng của thuốc chẹn RAAS lên tiền thân dòng hồng cầu hoặc vi môi trường tủy xương. Hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu còn khiêm tốn ở các đoàn hệ theo dõi dọc và الحاجة mở rộng kết luận sang các nhóm RAASi khác hoặc các phân nhóm SCD khác. Các nghiên cứu tương lai cần làm rõ đích tác động phân tử và khảo sát các lựa chọn điều trị albumin niệu thay thế mà không ảnh hưởng đến quá trình tạo hồng cầu.

Bằng chứng này kêu gọi các bác sĩ điều trị bệnh thận do SCD cần theo dõi chặt chẽ nồng độ hemoglobin trong quá trình dùng RAASi và cân nhắc lợi ích – nguy cơ theo bối cảnh từng người bệnh. Có thể cần cập nhật hướng dẫn lâm sàng để tích hợp các phát hiện này.

Kết luận

Các thuốc ức chế RAAS, dù đầy hứa hẹn trong việc giảm nhẹ bệnh thận do hồng cầu hình liềm, lại làm nặng đáng kể tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân SCD bằng cách ức chế tạo hồng cầu ở tủy xương mà không làm thay đổi erythropoietin hay tình trạng viêm. Theo dõi hemoglobin cẩn thận trong quá trình điều trị là thiết yếu để tránh làm nặng thêm thiếu máu—một yếu tố góp phần quan trọng vào bệnh suất của SCD. Cần thêm các nghiên cứu cơ chế và lâm sàng để tối ưu hóa chiến lược bảo vệ thận đồng thời giảm thiểu ảnh hưởng bất lợi lên huyết học ở quần thể nguy cơ cao này.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Thông tin chi tiết về nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được nêu trong tóm tắt nguồn. Thử nghiệm losartan đa trung tâm được đề cập, nhiều khả năng đã đăng ký trên clinicaltrials.gov, và các công bố trong tương lai có thể cung cấp các chi tiết này.

Tài liệu tham khảo

Eskandari N, Pappano E, Ruiz MA, Mahmud N, Ren G, Ivy Z, Gaitonde S, Gordeuk VR, Gladwin MT, Malik P, Quinn CT, Saraf SL. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibition exacerbates anemia in sickle cell disease. Blood. 2026 Aug 6;148(6):783-788. PMID: 42224366.

Tài liệu tham khảo bổ sung để làm rõ bối cảnh:
– Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med. 1997;337(11):762-769.
– Inker LA, et al. Kidney disease in sickle cell disease. Am J Kidney Dis. 2014;64(4):616-623.
– Babitt JL, Lin HY. Mechanisms of anemia in CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631-1634.
– Agarwal R. Erythropoiesis-stimulating agents and RAAS inhibition: combined impact on anemia. Kidney Int. 2006;69(12):2110-2117.