Điểm nổi bật
Mitapivat, một chất hoạt hóa pyruvate kinase đường uống, cải thiện đáng kể nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân bệnh hồng cầu hình liềm so với giả dược.
Liệu pháp này tác động lên chuyển hóa bất thường của hồng cầu để giảm tan máu, một cơ chế bệnh sinh trung tâm trong bệnh hồng cầu hình liềm.
Mặc dù mức giảm các cơn đau không đạt ý nghĩa thống kê, mitapivat cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi với ít biến cố bất lợi nghiêm trọng hơn so với giả dược.
RISE UP, một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 quy mô toàn cầu, cung cấp bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ mitapivat như một lựa chọn điều biến bệnh đầy hứa hẹn cho người lớn mắc bệnh hồng cầu hình liềm.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh hồng cầu hình liềm (Sickle Cell Disease, SCD) là một bệnh hemoglobin di truyền, đặc trưng bởi thiếu máu tan máu mạn tính và các cơn tắc mạch tái phát, chủ yếu do sự polymer hóa của hemoglobin hình liềm dẫn đến hồng cầu bị hình liềm hóa. Cơ chế bệnh sinh này gây ra gánh nặng bệnh tật đáng kể, bao gồm các cơn đau, tổn thương cơ quan và tử vong sớm. Mặc dù điều trị đã có tiến bộ, các lựa chọn nhắm vào rối loạn chuyển hóa nền tảng của hồng cầu hình liềm vẫn còn hạn chế. Các phương pháp hiện nay như hydroxyurea và voxelotor chỉ cải thiện một phần thiếu máu hoặc giảm tần suất cơn, nhưng không giải quyết đầy đủ cơ chế bệnh hoặc bị giới hạn bởi khả năng dung nạp.
Mitapivat là một chất hoạt hóa allosteric đường uống của pyruvate kinase trong hồng cầu, giúp tăng tạo ATP và làm giảm nồng độ 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), một phân tử điều hòa ái lực với oxy và thúc đẩy quá trình hình liềm hóa. Bằng cách cải thiện chuyển hóa và độ ổn định của hồng cầu, mitapivat mang đến một hướng tiếp cận cơ chế mới nhằm cải thiện thiếu máu tan máu và có thể làm giảm các biến chứng liên quan đến hình liềm hóa trong SCD. Thử nghiệm RISE UP được thiết kế để đánh giá hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của mitapivat trong nhóm bệnh nhân này.
Thiết kế nghiên cứu
RISE UP là một thử nghiệm giai đoạn 3 đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, được tiến hành tại 69 địa điểm ở 15 quốc gia. Nghiên cứu tuyển chọn bệnh nhân trên 16 tuổi được chẩn đoán xác định bệnh hồng cầu hình liềm (bao gồm HbSS và các kiểu gen liên quan), có thiếu máu dai dẳng và tiền sử các cơn đau do bệnh hồng cầu hình liềm tái phát. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để nhận mitapivat 100 mg đường uống hai lần mỗi ngày hoặc giả dược tương ứng, được phân tầng theo trung tâm điều trị bằng phương pháp ngẫu nhiên hóa khối biến thiên.
Các tiêu chí chính kép gồm:
– Đáp ứng hemoglobin, được định nghĩa là mức tăng ≥1,0 g/dL của nồng độ hemoglobin trung bình từ tuần 24 đến tuần 52 so với ban đầu.
– Tỷ lệ hàng năm các cơn đau do bệnh hồng cầu hình liềm cần can thiệp y tế trong thời gian nghiên cứu.
Các tiêu chí phụ bao gồm đánh giá an toàn, tần suất các đợt tắc mạch, cùng các chỉ số huyết học và báo cáo từ người bệnh khác. Giai đoạn mở rộng nhãn mở hiện đang được tiếp tục để đánh giá kết quả dài hạn.
Kết quả chính
Tổng cộng 207 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên (138 người vào nhóm mitapivat và 69 người vào nhóm giả dược). Đặc điểm ban đầu giữa các nhóm cân bằng.
Đáp ứng hemoglobin
Thử nghiệm đã đạt vững chắc tiêu chí huyết học chính: 41% (56/138) bệnh nhân dùng mitapivat đạt mức tăng hemoglobin có ý nghĩa lâm sàng ≥1,0 g/dL từ ban đầu đến trung bình của tuần 24–52, so với chỉ 3% (2/69) ở nhóm giả dược (chênh lệch tuyệt đối hiệu chỉnh 38%; khoảng tin cậy 95%: 29–47; p<0,0001). Điều này cho thấy sự cải thiện đáng kể và bền vững của thiếu máu ở bệnh nhân điều trị bằng mitapivat.
Các cơn đau do bệnh hồng cầu hình liềm
Tỷ lệ hàng năm các cơn tắc mạch thấp hơn về mặt số học ở nhóm mitapivat, với 2,6 cơn mỗi năm (KTC 95%: 2,3–3,0) so với 3,1 (2,6–3,6) ở nhóm giả dược; tuy nhiên, khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê (p=0,1213). Mặc dù kết quả đầy hứa hẹn, dữ liệu này gợi ý rằng có thể cần các nghiên cứu lớn hơn hoặc kéo dài hơn để làm rõ tác dụng của mitapivat lên tần suất đau.
Hồ sơ an toàn
Mitapivat được dung nạp tốt, với biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận ở 20% bệnh nhân dùng mitapivat so với 29% ở nhóm giả dược. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan điều trị rất hiếm gặp (1% ở nhóm mitapivat; không có ở nhóm giả dược). Các tác dụng phụ thường gặp chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình, phù hợp với cơ chế tác dụng và các nghiên cứu trước đây của mitapivat ở các loại thiếu máu tan máu khác. Đáng chú ý, mitapivat không làm tăng các biến cố tắc mạch hay các biến chứng nghiêm trọng khác.
Quan sát bổ sung
Tác động điều hòa chuyển hóa hồng cầu của mitapivat thông qua hoạt hóa pyruvate kinase làm giảm 2,3-DPG, một chất trung gian đường phân làm giảm ái lực oxy của hemoglobin và thúc đẩy hình liềm hóa do khử oxy. Việc tăng sẵn có ATP giúp cải thiện tính toàn vẹn màng hồng cầu và kéo dài thời gian sống của hồng cầu. Các hiểu biết về cơ chế này giải thích sự cải thiện quan sát được ở tình trạng thiếu máu và khả năng ổn định hồng cầu hình liềm, qua đó củng cố các phát hiện lâm sàng.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm RISE UP giải quyết một khoảng trống quan trọng bằng cách đưa vào một liệu pháp đường uống nhắm mục tiêu chuyển hóa, giúp cải thiện thiếu máu tan máu ở người bệnh hồng cầu hình liềm. Trong khi các tiêu chuẩn điều trị hiện nay giúp giảm tần suất cơn hoặc tăng hemoglobin thai nhi, cách tiếp cận mới của mitapivat đối với chuyển hóa năng lượng của hồng cầu đại diện cho một sự thay đổi mô hình, với tiềm năng cải thiện nhiều khía cạnh của bệnh.
Các hạn chế bao gồm việc không giảm có ý nghĩa thống kê các cơn đau, điều này có thể phản ánh tính đa yếu tố của tắc mạch và thời gian theo dõi của thử nghiệm. Dữ liệu dài hạn từ các phần mở rộng nhãn mở sẽ rất quan trọng để đánh giá độ bền của hiệu quả và lợi ích lâm sàng rộng hơn. Ngoài ra, các nghiên cứu ở quần thể trẻ em và các phác đồ phối hợp với các liệu pháp đã được thiết lập sẽ giúp mở rộng khả năng ứng dụng.
Đoàn hệ đa dạng và mang tính toàn cầu của thử nghiệm này làm tăng tính khái quát hóa. Hồ sơ an toàn có xu hướng thuận lợi so với các liệu pháp khác cho SCD, qua đó củng cố mitapivat như một lựa chọn tiện dùng, đường uống và dễ dung nạp.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 RISE UP cho thấy mitapivat cải thiện hiệu quả mức hemoglobin ở người mắc bệnh hồng cầu hình liềm, giải quyết tình trạng thiếu máu thông qua một cơ chế chuyển hóa mới. Mặc dù tác động lên các cơn đau cần được làm rõ thêm, tính an toàn và lợi ích huyết học của mitapivat cho thấy tiềm năng của thuốc như một liệu pháp điều biến bệnh. Những kết quả này xứng đáng được xem xét đưa mitapivat vào thực hành lâm sàng sau khi được cơ quan quản lý phê duyệt và tiếp tục nghiên cứu, đánh dấu một bước tiến quan trọng trong quản lý SCD.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Agios Pharmaceuticals. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT05031780). Một nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang được tiến hành để tiếp tục đánh giá độ an toàn và hiệu quả dài hạn.
Tài liệu tham khảo
1. Andemariam B, Kuo KHM, Algahtani FH, et al. Efficacy and safety of mitapivat in patients with sickle cell disease (RISE UP): a phase 3, double-blind, global, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2026 Oct 24;408(10565):1705-1716. doi:10.1016/S0140-6736(26)00428-1.
2. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al. Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2017;376(5):429-439. doi:10.1056/NEJMoa1611770.
3. Vichinsky EP, Hoppe CC, Ataga KI, et al. A Phase 3 Trial of Voxelotor in Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2019;381(6):509-519. doi:10.1056/NEJMoa1903212.
4. Bender M, van Beers EJ, Minniti CP. Novel drugs targeting red cell metabolism for sickle cell disease: current perspectives. Ther Adv Hematol. 2022;13:20406207221084314. doi:10.1177/20406207221084314.
