Đánh giá lại vai trò của miễn dịch hỗ trợ sau hóa miễn dịch tiền phẫu thuật trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III có thể cắt bỏ: Những hiểu biết từ một nghiên cứu thực tế hai trung tâm

Nhấn mạnh

• Sự bổ sung miễn dịch hỗ trợ sau hóa miễn dịch tiền phẫu thuật và phẫu thuật không cải thiện đáng kể sự sống còn không sự kiện hoặc tổng thể trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III có thể cắt bỏ.
• Phân loại trạng thái đáp ứng hoàn toàn bệnh lý xác nhận không có lợi ích về sự sống còn từ miễn dịch hỗ trợ ở cả nhóm đáp ứng và không đáp ứng.
• Các phân tích thăm dò cho thấy ba chu kỳ hóa miễn dịch tiền phẫu thuật có thể mang lại kết quả tốt hơn so với 2 hoặc 4 chu kỳ.
• Dữ liệu thực tế cho thấy miễn dịch hỗ trợ có thể không cần thiết trong bối cảnh lâm sàng này, có thể giảm gánh nặng điều trị và độc tính.

Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 85% các trường hợp ung thư phổi trên thế giới và vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III là một nhóm đa dạng với bệnh tại chỗ và khu vực, thường khó quản lý do khả năng tái phát cục bộ và di căn xa. Điều trị đa mô, bao gồm hóa trị liệu tiền phẫu thuật, miễn dịch và phẫu thuật, ngày càng được sử dụng để cải thiện kết quả dài hạn.

Hóa miễn dịch tiền phẫu thuật đã nổi lên như một chiến lược hiệu quả để giảm mức độ u và tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) trước khi phẫu thuật. Tuy nhiên, vai trò của miễn dịch hỗ trợ bổ sung sau phẫu thuật vẫn chưa rõ ràng. Mặc dù các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hỗ trợ đã chứng minh lợi ích về sự sống còn trong một số thử nghiệm đối với NSCLC đã cắt bỏ, giá trị thêm của chúng sau hóa miễn dịch tiền phẫu thuật thành công vẫn chưa chắc chắn và có thể làm phơi bày bệnh nhân cho độc tính và chi phí không cần thiết.

Vì vậy, xác định liệu miễn dịch hỗ trợ có đóng góp vào việc cải thiện sự sống còn trong bối cảnh này hay không giải quyết một nhu cầu lâm sàng quan trọng chưa được đáp ứng và có thể tối ưu hóa trình tự điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, hai trung tâm này đã tuyển chọn 184 bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III có thể cắt bỏ được điều trị giữa hai bệnh viện. Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đã nhận hóa miễn dịch tiền phẫu thuật theo sau bằng phẫu thuật cắt bỏ triệt để. Miễn dịch hỗ trợ sau phẫu thuật đã được quản lý cho 105 bệnh nhân, trong khi 79 bệnh nhân không nhận miễn dịch hỗ trợ.

Các điểm cuối chính bao gồm sự sống còn không sự kiện (EFS) và sự sống còn tổng thể (OS), được tính từ thời điểm bắt đầu điều trị hóa miễn dịch tiền phẫu thuật. Để giải quyết các yếu tố nhiễu cố hữu trong các nghiên cứu hồi cứu, các nhà nghiên cứu đã áp dụng cả ghép điểm nghiêng một đối một (PSM) và cân nặng xác suất ngược (IPTW).

Phân tích nhóm con phân loại bệnh nhân theo trạng thái đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) sau điều trị hóa miễn dịch tiền phẫu thuật. Ngoài ra, một phân tích thăm dò so sánh kết quả theo số lượng chu kỳ hóa miễn dịch tiền phẫu thuật (2, 3 hoặc 4).

Các phát hiện chính

Sau khi điều chỉnh PSM, không có sự khác biệt thống kê đáng kể nào được quan sát giữa các bệnh nhân nhận miễn dịch hỗ trợ và những người không nhận miễn dịch hỗ trợ về mặt EFS hoặc OS. Cụ thể, tỷ lệ EFS 2 năm là 62,3% với miễn dịch hỗ trợ so với 66,1% không có (P = 0,653). Tỷ lệ OS 2 năm cũng tương đương, lần lượt là 92,7% và 89,6% (P = 0,196).

Phân tích nhóm con phân loại theo trạng thái pCR chỉ ra rằng miễn dịch hỗ trợ không mang lại lợi ích về sự sống còn ở cả bệnh nhân đạt pCR hoặc không đạt pCR. Các kết quả này vẫn nhất quán sau khi điều chỉnh IPTW, củng cố sự chắc chắn của kết quả bất chấp sự lựa chọn tiềm ẩn.

Đánh giá thăm dò về số lượng chu kỳ hóa miễn dịch tiền phẫu thuật cho thấy ba chu kỳ có thể là sự cân bằng tối ưu. Các bệnh nhân nhận ba chu kỳ có tỷ lệ pCR (40,8%) và EFS 2 năm (75,0%) cao hơn về mặt số học so với hai chu kỳ (pCR 30,6%; EFS 54,5%) hoặc bốn chu kỳ (pCR 36,8%; EFS 63,2%). Mặc dù những khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê, xu hướng hỗ trợ nghiên cứu triển vọng hơn.

Những phát hiện này ngụ ý rằng việc tăng cường cường độ điều trị bằng miễn dịch sau phẫu thuật có thể không cải thiện kết quả vượt quá hóa miễn dịch tiền phẫu thuật và phẫu thuật đơn thuần.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu của Guan et al. cung cấp bằng chứng thực tế sâu sắc về việc sắp xếp miễn dịch cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III. Việc thiếu lợi ích về sự sống còn bổ sung từ miễn dịch hỗ trợ thách thức giả định rằng việc kéo dài điều chỉnh miễn dịch luôn cải thiện tiên lượng trong bối cảnh này.

Một số yếu tố có thể giải thích những kết quả này. Hóa miễn dịch tiền phẫu thuật có thể tạo ra ký ức miễn dịch bền vững và tiêu diệt u, làm giảm lợi ích tăng thêm từ điều trị hỗ trợ. Ngoài ra, các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch tích lũy và gánh nặng điều trị có thể làm giảm chất lượng cuộc sống mà không có lợi ích về sự sống còn rõ ràng.

Quan trọng là, bản chất hồi cứu và khả năng nhiễu chưa được đo lường nhấn mạnh nhu cầu về các thử nghiệm xác nhận triển vọng. Dân số giai đoạn III đa dạng và sự biến đổi trong sinh học u, môi trường vi miễn dịch và tình trạng PD-L1 cũng có thể ảnh hưởng đến sự đáp ứng.

Các hướng dẫn hiện tại công nhận hóa miễn dịch tiền phẫu thuật cộng với phẫu thuật là chuẩn mực cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III có thể cắt bỏ nhưng không bắt buộc miễn dịch hỗ trợ. Nghiên cứu này ủng hộ các cách tiếp cận cá nhân hóa, có thể giúp một số bệnh nhân tránh khỏi việc tiếp xúc không cần thiết với các chất hỗ trợ.

Kết luận

Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III có thể cắt bỏ, việc bổ sung miễn dịch hỗ trợ sau hóa miễn dịch tiền phẫu thuật và phẫu thuật không dường như cải thiện sự sống còn không sự kiện hoặc tổng thể. Phân tích nhóm con theo trạng thái đáp ứng bệnh lý xác nhận những phát hiện này. Hơn nữa, ba chu kỳ hóa miễn dịch tiền phẫu thuật có thể đại diện cho một phác đồ tối ưu, cân bằng hiệu quả và gánh nặng điều trị.

Những phát hiện thực tế này ủng hộ việc xem xét lại việc sử dụng miễn dịch hỗ trợ sau hóa miễn dịch tiền phẫu thuật trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, chờ đợi xác nhận triển vọng. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu ấn dự đoán để cá nhân hóa việc sắp xếp miễn dịch và tinh chỉnh các chiến lược hóa miễn dịch tiền phẫu thuật để tối đa hóa tỷ lệ chữa khỏi dài hạn đồng thời giảm thiểu độc tính.

Tài liệu tham khảo

Guan S, Wang H, Chen Z, Guo F, Yi G, Du X, Yan J, Tian C. Is adjuvant immunotherapy necessary after neoadjuvant chemoimmunotherapy in patients with resectable stage III NSCLC? A two-center real-world study. Cancer Immunol Immunother. 2025 Jul 21;74(8):273. doi: 10.1007/s00262-025-04130-z. PMID: 40690022; PMCID: PMC12279636.

Osmani L, Askin F, Gabrielson E, Li QK. Current WHO guidelines and the critical role of immunohistochemical biomarkers in diagnosis of lung cancer. J Clin Pathol. 2018;71(1):79-89. doi:10.1136/jclinpath-2017-204460.

Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(21):1976-1986. doi:10.1056/NEJMoa1716078.

Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant Chemotherapy and Nivolumab in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM): An Open-label, Multicentre, Single-arm, Phase 2 Trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1413-1422. doi:10.1016/S1470-2045(20)30414-0.

Hellmann MD, Chaft JE, William WN Jr, et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable stage II-III non-small cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol. 2014;15(1):e42-e50. doi:10.1016/S1470-2045(13)70588-1.