Điểm nổi bật
Divarasib cho thấy cải thiện có ý nghĩa về sống còn không tiến triển và sống còn toàn bộ so với các thuốc ức chế KRAS G12C thế hệ đầu là sotorasib và adagrasib ở bệnh nhân NSCLC tiến triển đã điều trị trước đó.
Bằng chứng trong thực hành lâm sàng cho thấy sotorasib có hiệu quả và khả năng dung nạp được xác nhận, tuy nhiên vẫn tồn tại các thách thức liên quan đến hiệu chỉnh liều và tình trạng suy yếu của người bệnh.
Các so sánh gián tiếp có hiệu chỉnh theo ghép cặp cho thấy hiệu quả giữa sotorasib và adagrasib là tương đương, trong khi sotorasib có hồ sơ an toàn thuận lợi hơn, đặc biệt ở bệnh nhân có di căn não.
Động học DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA, ctDNA) là dấu ấn sinh học dự báo đáp ứng điều trị và kháng thuốc trên nhiều liệu pháp, nhấn mạnh tầm quan trọng của theo dõi phân tử.
Bối cảnh
Đột biến KRAS G12C gặp ở khoảng 10–13% trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small-cell lung cancer, NSCLC) và là một yếu tố thúc đẩy sinh ung thư then chốt, trong khi trước đây các lựa chọn điều trị nhắm trúng đích còn rất hạn chế. Sự ra đời gần đây của các thuốc ức chế KRAS G12C dạng cộng hóa trị đã tạo ra bước ngoặt trong chiến lược điều trị, chuyển hướng từ hóa trị sang y học chính xác. Sotorasib và adagrasib — các thuốc ức chế đường uống thế hệ đầu — đã chứng minh hiệu quả lâm sàng, nhưng lợi ích về sống còn không tiến triển (progression-free survival, PFS) và sống còn toàn bộ (overall survival, OS) chỉ ở mức khiêm tốn, đồng thời gặp thách thức về an toàn và khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (central nervous system, CNS). Divarasib, một thuốc ức chế KRAS G12C thế hệ mới, được thiết kế nhằm tăng lực tác dụng, tính chọn lọc và khả năng dung nạp, qua đó có thể cải thiện kết cục lâm sàng ở nhóm bệnh nhân khó điều trị này.
Nội dung chính
Diễn tiến theo thời gian và hiệu quả lâm sàng so sánh
Kết quả thử nghiệm pha 1 ban đầu (Skoulidis et al., 2023, NEJM PMID 37611121) cho thấy divarasib (GDC-6036) có hoạt tính kháng u đầy hứa hẹn trên nhiều loại u đặc có đột biến KRAS G12C, bao gồm NSCLC, với tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate, ORR) được xác nhận là 53,4% và PFS trung vị trên 13 tháng ở liều 400 mg. Điều trị nhìn chung dung nạp tốt, với biến cố bất lợi (adverse events, AEs) độ 3 trở lên ở khoảng 12% bệnh nhân.
Dựa trên các dữ liệu sớm này, thử nghiệm pha 3 then chốt Krascendo 1 (Skoulidis et al., 2026, NEJM PMID 42929675) đã so sánh trực tiếp divarasib (400 mg, ngày 1 lần) với nhóm đối chứng là các thuốc ức chế KRAS G12C thế hệ đầu — sotorasib (960 mg, ngày 1 lần) hoặc adagrasib (600 mg, ngày 2 lần) — trên 338 bệnh nhân NSCLC tiến triển hoặc di căn có đột biến KRAS G12C đã được điều trị trước đó. Nghiên cứu cho thấy PFS trung vị đạt 9,8 tháng với divarasib so với 5,7 tháng ở nhóm đối chứng (HR 0,58; P < 0,001), và OS trung vị là 17,7 tháng so với 12,0 tháng (HR 0,56; P < 0,001). ORR cũng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm divarasib (58,4% so với 32,3%), đồng thời thời gian đáp ứng trung vị kéo dài hơn (11,9 so với 6,9 tháng). Đáng chú ý, tỷ lệ biến cố bất lợi liên quan điều trị độ 3 hoặc 4 thấp hơn ở nhóm divarasib (24,6%) so với nhóm đối chứng (34,5%), cho thấy hồ sơ an toàn được cải thiện.
Sotorasib được đánh giá lần đầu trong thử nghiệm pha 3 CodeBreaK 200, cho thấy PFS được cải thiện so với docetaxel nhưng không đạt lợi ích OS có ý nghĩa thống kê (Reck et al., 2023). Bằng chứng thực hành lâm sàng từ Vương quốc Anh và Pháp (PMID 42771901, 39970524) đã xác nhận hiệu quả lâm sàng và khả năng dung nạp của sotorasib, dù vẫn có biến thiên liên quan đến tình trạng suy yếu của bệnh nhân và mức độ tổn thương CNS. Các nghiên cứu tối ưu hóa liều và phân tích tổng hợp (PMID 42224643, 39029295) gợi ý rằng liều thấp hơn (240 mg) có thể vẫn duy trì hiệu quả trong khi giảm độc tính, qua đó hỗ trợ chiến lược cá thể hóa liều dùng.
Sotorasib cũng cho thấy hoạt tính trong sọ, như được chứng minh trong phân tích phân nhóm từ CodeBreaK 200 cho thấy PFS tại CNS kéo dài hơn và mức co nhỏ khối u trong CNS lớn hơn so với docetaxel, đây là một cân nhắc quan trọng do tỷ lệ di căn CNS cao ở NSCLC đột biến KRAS G12C (PMID 40774040).
Adagrasib cho thấy ưu thế so với docetaxel trong thử nghiệm pha 3 KRYSTAL-12, cải thiện PFS (5,5 so với 3,8 tháng; HR 0,58; P < 0,0001) với độc tính có thể kiểm soát được (Mirati Therapeutics/BMS) (PMID 40783289). Dữ liệu bổ sung từ thử nghiệm KRYSTAL-1 xác nhận hoạt tính trong sọ của adagrasib, với ORR trong sọ là 42% và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 90% ở bệnh nhân có di căn CNS chưa điều trị (PMID 37327468).
Một so sánh gián tiếp có hiệu chỉnh theo ghép cặp (matching-adjusted indirect comparison, MAIC) giữa sotorasib và adagrasib (PMID 40542959) cho thấy hiệu quả toàn thân tương đương ở NSCLC đã điều trị trước đó, nhưng sotorasib có lợi thế hơn về độ an toàn và PFS tại CNS, gợi ý những khác biệt lâm sàng tinh tế cần được cân nhắc khi lựa chọn điều trị.
Thông tin dấu ấn sinh học và chuyển dịch
Các kiểu biến đổi động học của ctDNA đã nổi lên như những dấu ấn sinh học dự báo hữu ích cho đáp ứng điều trị và tiến triển bệnh:
Ở bệnh nhân điều trị bằng divarasib, sự giảm nhanh nồng độ ctDNA mang KRAS G12C ngay từ giai đoạn đầu điều trị có tương quan với đáp ứng khối u và PFS kéo dài, gợi ý vai trò của nó như một dấu ấn dược lực học sớm (PMID 38995268).
Ở bệnh nhân điều trị bằng sotorasib, sự thanh thải ctDNA mang đột biến KRAS G12C có liên quan chặt chẽ với ORR, PFS và OS được cải thiện (PMID 40445863, 38615940). Ngược lại, sự gia tăng nồng độ ctDNA dự báo trước tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh, từ đó hỗ trợ lập kế hoạch can thiệp sớm.
Những phát hiện này ủng hộ việc tích hợp theo dõi sinh thiết lỏng vào quản lý lâm sàng nhằm tối ưu hóa kết cục và phát hiện sớm các cơ chế kháng thuốc mới xuất hiện.
Tối ưu hóa liều và cân nhắc an toàn
Các tổng quan hệ thống gần đây cho thấy liều chuẩn 960 mg của sotorasib không cải thiện đáng kể hiệu quả so với các liều thấp hơn (ví dụ 240 mg), nhưng lại làm tăng gánh nặng độc tính (PMID 42224643). Việc giảm liều và tạm ngừng điều trị khá thường gặp, nhấn mạnh nhu cầu xây dựng phác đồ tối ưu phù hợp với khả năng dung nạp của người bệnh. Hồ sơ an toàn thuận lợi của divarasib mang lại một lựa chọn đầy triển vọng cho bệnh nhân gặp độc tính với các thuốc ức chế thế hệ đầu.
Hiệu quả chi phí và giá trị trong thực hành thực tế
Các đánh giá kinh tế (PMID 41488979) cho thấy sotorasib có tính hiệu quả chi phí cao hơn adagrasib trong bối cảnh hệ thống y tế Hoa Kỳ, chủ yếu nhờ chi phí thuốc và chi phí xử trí biến cố bất lợi thấp hơn, qua đó nhấn mạnh tầm quan trọng của việc cân bằng giữa lợi ích lâm sàng và phân bổ nguồn lực của hệ thống.
Các nghiên cứu thực tế cũng củng cố bằng chứng từ thử nghiệm về sotorasib, nhưng đồng thời cho thấy khó khăn ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi và suy yếu, nhấn mạnh khoảng cách giữa thử nghiệm lâm sàng và thực hành thường quy, điều này có thể ảnh hưởng đến kết cục và khả năng dung nạp (PMID 42771901, 39970524).
Bình luận chuyên gia
Sự xuất hiện của divarasib như một thuốc ức chế KRAS G12C đường uống thế hệ mới đánh dấu một bước tiến quan trọng trong điều trị nhắm trúng đích cho NSCLC có đột biến sinh ung thư này. Hiệu quả vượt trội của thuốc trong việc kéo dài PFS và OS so với các tác nhân thế hệ đầu là sotorasib và adagrasib, cùng với hồ sơ an toàn dễ dung nạp hơn, có thể tái định nghĩa chuẩn điều trị ở bệnh nhân đã được điều trị trước đó.
Về cơ chế, lực tác dụng và tính chọn lọc được tăng cường của divarasib giúp cải thiện gắn đích, có thể làm giảm độc tính ngoài đích vốn được ghi nhận với các thuốc ức chế trước đây. Hoạt tính tại CNS vẫn là một yếu tố then chốt, khi sotorasib và adagrasib đã chứng minh hiệu quả trong sọ, còn dữ liệu về khả năng thâm nhập CNS của divarasib hiện vẫn đang được chờ đợi nhưng được kỳ vọng dựa trên đặc tính cấu trúc và dược động học.
Mặc dù có những tiến bộ này, các thách thức vẫn còn, bao gồm kháng thuốc mắc phải qua khuếch đại KRAS hoặc các biến đổi khác của đường tín hiệu. Theo dõi phân tử thông qua ctDNA đóng vai trò then chốt trong phát hiện sớm và có thể định hướng điều chỉnh điều trị kịp thời.
Các hướng dẫn lâm sàng sẽ cần được cập nhật để tích hợp vai trò của divarasib dựa trên các dữ liệu pha 3 vững chắc này. Bằng chứng thực hành thực tế và các nghiên cứu tối ưu hóa liều là thiết yếu để chuyển hóa hiệu quả thành lợi ích bền vững cho đa số bệnh nhân, đặc biệt ở các quần thể bệnh nhân không đồng nhất với nhiều bệnh đi kèm và có tổn thương CNS.
Hạn chế của các nghiên cứu hiện tại bao gồm thời gian theo dõi trung vị tương đối ngắn và số lượng so sánh trực tiếp còn hạn chế ngoài thử nghiệm Krascendo 1. Ngoài ra, mô hình điều trị trong thực hành thực tế và bất bình đẳng trong khả năng tiếp cận có thể ảnh hưởng đến kết cục. Nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào cơ chế kháng thuốc, chiến lược phối hợp nhằm tăng độ bền của đáp ứng, và lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học.
Kết luận
Bức tranh điều trị NSCLC có đột biến KRAS G12C đang thay đổi nhanh chóng. Divarasib mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể so với các thuốc ức chế thế hệ đầu, tái định hình kỳ vọng về PFS và OS đồng thời nâng cao khả năng dung nạp của người bệnh. Các nỗ lực chuyển dịch tiếp tục, theo dõi hướng dẫn bởi ctDNA, và phân tích tích hợp dữ liệu thực hành thực tế là then chốt để triển khai lâm sàng tối ưu. Các phân tích dược kinh tế so sánh sẽ hỗ trợ quyết định của hệ thống y tế trong bối cảnh ngày càng có nhiều lựa chọn điều trị.
Định hướng tương lai bao gồm xác nhận hoạt tính của divarasib tại CNS, thăm dò các phác đồ phối hợp (ví dụ với thuốc ức chế EGFR), và mở rộng chỉ định trên các bệnh lý ác tính do KRAS thúc đẩy.
Tài liệu tham khảo
Skoulidis F et al. Divarasib as Compared with Sotorasib or Adagrasib in KRAS G12C-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2026; 42929675.
Skoulidis F et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a G12C Mutation. N Engl J Med. 2023; 37611121.
Reck M et al. Sotorasib vs Docetaxel for KRAS G12C-Mutated NSCLC: CodeBreaK 200. Lancet Respir Med. 2023.
Langen K-J et al. Intracranial Activity of Sotorasib in KRAS G12C-Mutated NSCLC with Brain Metastases. Lung Cancer. 2025; 40774040.
Zhao Y et al. Matching-Adjusted Indirect Comparison of Sotorasib vs Adagrasib in KRAS G12C NSCLC. Adv Ther. 2025; 40542959.
Ahn MJ et al. Adagrasib versus Docetaxel in KRAS G12C Mutated NSCLC: KRYSTAL-12 Phase 3 Trial. Lancet. 2025; 40783289.
Gadgeel S et al. Real-World Experience with Sotorasib in KRAS G12C-Mutated NSCLC: UK Data. Clin Oncol. 2026; 42771901.
Skoulidis F et al. Long-Term Follow-Up of Single-Agent Divarasib: Phase 1 Study. J Clin Oncol. 2025; 40632992.
Li MSC et al. Circulating Tumor DNA Dynamics Predict Sotorasib Efficacy in KRASp.G12C NSCLC. Cancer. 2025; 40445863.
Yang J et al. Cost-Effectiveness of Sotorasib vs Adagrasib in KRAS G12C NSCLC. J Med Econ. 2025; 41488979.
