Tiêu điểm
- Rapirosiran là một phân tử RNA can thiệp nhỏ (siRNA) liên kết với N-acetylgalactosamine (GalNAc) mới, nhắm vào gen HSD17B13 biểu hiện ở gan, liên quan đến bệnh gan mạn tính.
- Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn I (ALN-HSD-001), rapirosiran cho thấy hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp tốt ở cả người lớn khỏe mạnh và người lớn mắc viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH).
- Đánh giá dược động học cho thấy sự giảm đáng kể, phụ thuộc liều, lên tới 78% trong biểu hiện mRNA HSD17B13 ở gan sau hai liều trong sáu tháng ở bệnh nhân MASH.
- Dữ liệu này hỗ trợ phát triển lâm sàng tiếp theo của rapirosiran như một lựa chọn điều trị tiềm năng cho MASH, giải quyết nhu cầu y tế chưa được đáp ứng đáng kể.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH), trước đây được gọi là viêm gan mỡ không do rượu (NASH), đại diện cho một hình thức tiến triển của bệnh gan mạn tính, đặc trưng bởi tích tụ mỡ gan, viêm và thay đổi xơ hóa. MASH có liên quan chặt chẽ với các thành phần của hội chứng chuyển hóa, bao gồm béo phì, đái tháo đường tuýp 2 và rối loạn lipid máu, và dự kiến sẽ trở thành chỉ định hàng đầu cho việc cấy ghép gan trên toàn cầu. Dù tỷ lệ mắc cao và tác động đáng kể về mặt bệnh tật và tử vong, hiện chỉ có một lựa chọn điều trị dược lý được phê duyệt, làm nổi bật nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp hiệu quả.
Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen đã xác định các biến thể mất chức năng trong gen hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 (HSD17B13) có khả năng bảo vệ chống lại bệnh gan mạn tính, bao gồm xơ gan và ung thư tế bào gan. HSD17B13 mã hóa một enzym liên kết với giọt lipid đặc hiệu gan, được cho là điều hòa chuyển hóa lipid và các con đường viêm có liên quan đến bệnh sinh MASH. Những phát hiện di truyền ở người này cung cấp một lý do thuyết phục để nhắm mục tiêu điều trị HSD17B13 nhằm giảm nhẹ tiến trình bệnh.
Rapirosiran là một liệu pháp can thiệp RNA (RNAi) đang được nghiên cứu, được thiết kế để phân hủy chọn lọc mRNA HSD17B13 trong hepatocytes. Bằng cách giảm biểu hiện gen bệnh này ở gan, rapirosiran nhằm giảm thiểu tổn thương gan và xơ hóa ở những người bị ảnh hưởng.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu ALN-HSD-001 là một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, đa trung tâm, chia làm hai phần.
– Phần A tuyển chọn 58 người lớn khỏe mạnh nhận các liều tiêm dưới da đơn tăng dần của rapirosiran hoặc giả dược để xác định tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học (PK).
– Phần B tuyển chọn 46 người lớn mắc MASH được xác nhận bằng sinh thiết nhận hai liều tiêm dưới da của rapirosiran hoặc giả dược cách nhau 12 tuần. Các sinh thiết gan được thực hiện tại thời điểm sàng lọc và sau khi điều trị để lượng hóa mức mRNA HSD17B13 ở gan.
Điểm kết thúc chính trong cả hai phần là tần suất và mức độ nghiêm trọng của các sự cố bất lợi (AEs), tập trung vào tính an toàn và khả năng dung nạp. Điểm kết thúc thứ cấp bao gồm hồ sơ dược động học của nồng độ rapirosiran trong huyết tương và nước tiểu và sự thay đổi từ cơ bản trong biểu hiện mRNA HSD17B13 ở gan.
Các kết quả chính
Tính an toàn và khả năng dung nạp
Trong Phần A (người lớn khỏe mạnh), rapirosiran được dung nạp tốt ở tất cả các liều tăng dần. Phản ứng tại chỗ tiêm là duy nhất sự cố bất lợi xảy ra ở ≥10% người tham gia được điều trị bằng rapirosiran (11%), nhẹ và tự giải quyết mà không cần can thiệp. Không có sự cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị được báo cáo. Nồng độ rapirosiran trong huyết tương giảm nhanh chóng trong vòng 24 giờ sau khi dùng liều, và bài tiết qua nước tiểu dao động từ 17% đến 37% ở các liều khác nhau.
Trong Phần B (bệnh nhân MASH), sự cố bất lợi phổ biến nhất xảy ra ở ≥10% người nhận rapirosiran là nhiễm COVID-19 (14%; 5/36 trường hợp), tất cả đều được đánh giá là không liên quan đến thuốc thử nghiệm. Điều quan trọng là không có trường hợp tổn thương gan do thuốc được quan sát ở cả hai phần nghiên cứu, khẳng định hồ sơ an toàn gan của rapirosiran.
Dược động học
Rapirosiran cho thấy sự ức chế mạnh mẽ, phụ thuộc liều, của biểu hiện mRNA HSD17B13 trong các mẫu sinh thiết gan thu được sau khi điều trị. Nhóm liều cao nhất (400 mg) cho thấy mức giảm trung bình 78% trong mRNA HSD17B13 ở gan sau 6 tháng so với cơ bản, cho thấy sự tương tác hiệu quả với đích trong dân số bệnh nhân MASH.
Mức độ và sự kéo dài của sự ức chế HSD17B13 phù hợp với cơ chế của các liệu pháp RNAi và có ý nghĩa quan trọng trong việc giảm nhẹ các quá trình bệnh sinh trong MASH.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này xác nhận phương pháp tiếp cận dịch chuyển của việc tận dụng di truyền học ở người để hướng dẫn phát triển thuốc RNAi trong bệnh gan mạn tính. Hồ sơ an toàn thuận lợi của rapirosiran ở cả tình nguyện viên khỏe mạnh và bệnh nhân MASH đặc biệt hứa hẹn vì nhiều chất điều trị đang được nghiên cứu trong lĩnh vực này đã gặp phải các tác động bất lợi gan hoặc hệ thống.
Hơn nữa, việc đạt được sự giảm đáng kể mRNA đích gan với chỉ hai liều cách nhau 12 tuần phản ánh các ưu điểm dược lý của các phân tử siRNA liên kết với GalNAc, giúp giao hàng cụ thể đến hepatocytes và hoạt động kéo dài.
Tuy nhiên, nghiên cứu giai đoạn I này bị hạn chế bởi kích thước mẫu tương đối nhỏ và thời gian ngắn. Mặc dù đã quan sát được các tác động dược động học trên đích mạnh mẽ, hiệu quả lâm sàng về cải thiện mô học, hồi phục xơ hóa hoặc các dấu hiệu sinh hóa chưa được ghi nhận và cần được chứng minh trong các thử nghiệm tiếp theo.
Việc không có tổn thương gan do thuốc là đáng yên tâm, nhưng giám sát an toàn dài hạn sẽ là cần thiết do tính chất mạn tính của việc điều trị MASH.
Kết luận
Rapirosiran đại diện cho một liệu pháp RNAi sáng tạo nhắm vào HSD17B13, một gen có liên kết di truyền với nguy cơ thấp hơn của bệnh gan mạn tính. Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn I này cho thấy rapirosiran an toàn, dễ dung nạp và hiệu quả giảm biểu hiện mRNA HSD17B13 ở gan ở người lớn mắc MASH.
Những kết quả đầy hứa hẹn này đặt nền móng cho các nghiên cứu giai đoạn II/III tiếp theo đánh giá hiệu quả lâm sàng và an toàn dài hạn của rapirosiran. Với cảnh quan điều trị hạn chế cho MASH, rapirosiran cung cấp một cơ chế mới để sửa đổi bệnh sinh và có thể cải thiện kết quả của bệnh nhân.
Các nghiên cứu đang diễn ra và tương lai sẽ xác định xem sự im lặng gen mạnh mẽ đạt được có dịch chuyển thành các lợi ích điều trị có ý nghĩa trong MASH và các bệnh gan chuyển hóa liên quan hay không.
Tài liệu tham khảo
1. Sanyal AJ, Taubel J, Badri P, et al. Phase I randomized double-blind study of an RNA interference therapeutic targeting HSD17B13 for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. J Hepatol. 2025 Oct;83(4):838-848. doi: 10.1016/j.jhep.2025.05.031 IF: 33.0 Q1 . Epub 2025 Jun 27. PMID: 40581300 IF: 33.0 Q1 .
2. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease. N Engl J Med. 2018;378(12):1096-1106. doi:10.1056/NEJMoa1702192 .
3. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease—Meta-Analytic Assessment of Prevalence, Incidence, and Outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84. doi:10.1002/hep.28431 IF: 15.8 Q1 .