Efimosfermin Alfa (BOS-580) trong Steatohepatitis Liên quan đến Rối loạn Chức năng Trao đổi Chất: Đánh giá Lâm sàng và Dịch chuyển của Bằng chứng Giai đoạn 2a

Những điểm nổi bật

• Efimosfermin alfa là một dạng tương tự FGF21 mới có tác dụng kéo dài được thiết kế để có thời gian bán thải kéo dài, nhắm vào steatohepatitis liên quan đến rối loạn chức năng trao đổi chất (MASH).
• Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2a ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược đã cho thấy hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp tốt của efimosfermin trên nhiều liều lượng khác nhau ở người lớn thừa cân/béo phì mắc MASH.
• Có sự giảm đáng kể (≥30%) lượng mỡ gan được quan sát ở tới 100% người tham gia trong các nhóm liều cao so với 7% ở nhóm giả dược, chỉ ra hiệu quả chống steatosis mạnh mẽ.
• Sự cố không mong muốn về tiêu hóa là sự cố điều trị xuất hiện chính nhưng thường nhẹ đến vừa và tự giới hạn, không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo.

Nền tảng

Steatohepatitis liên quan đến rối loạn chức năng trao đổi chất (MASH), trước đây được gọi là steatohepatitis không do rượu (NASH), là một bệnh gan tiến triển được đặc trưng về mặt bệnh lý bởi steatosis gan, viêm, tổn thương tế bào gan và xơ hóa. Bệnh này có liên quan chặt chẽ với các thành phần của hội chứng chuyển hóa như béo phì, đái tháo đường type 2 và kháng insulin. Sự gia tăng tỷ lệ béo phì và hội chứng chuyển hóa toàn cầu đã dẫn đến gánh nặng ngày càng tăng của MASH, có thể tiến triển thành xơ gan, suy gan và ung thư tế bào gan. Mặc dù vậy, hiện vẫn chưa có thuốc điều trị được FDA phê duyệt cụ thể cho MASH, làm nổi bật nhu cầu cấp bách về các phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả.

Fibroblast growth factor 21 (FGF21) là một hormone nội tiết tham gia vào sự cân bằng trao đổi chất, bao gồm việc điều chỉnh chuyển hóa glucose và lipid, nhạy cảm insulin và cân bằng năng lượng. Dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng sớm đã cho thấy FGF21 và các dạng tương tự của nó có thể giảm steatosis gan, cải thiện hồ sơ lipid và có tác dụng chống viêm, làm cho FGF21 trở thành mục tiêu hứa hẹn cho các phương pháp điều trị MASH. Tuy nhiên, FGF21 tự nhiên có thời gian bán thải ngắn, hạn chế sử dụng lâm sàng, thúc đẩy sự phát triển của các dạng tương tự có tác dụng kéo dài.

Efimosfermin alfa (trước đây là BOS-580) là một biến thể sinh học của FGF21 được thiết kế để có thời gian bán thải kéo dài, cho phép liều cách xa hơn và hiệu ứng dược lý động học kéo dài. Thử nghiệm giai đoạn 2a được xem xét ở đây nhằm đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp và các dấu hiệu sinh học hiệu quả khám phá của nhiều liều lượng efimosfermin ở người lớn mắc MASH, được xác định bằng các tiêu chí lâm sàng và sinh hóa chỉ ra rối loạn chức năng trao đổi chất và tích tụ mỡ gan.

Nội dung chính

Thiết kế và Phương pháp Thử nghiệm

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2a ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược này được thực hiện tại 12 trung tâm ở Hoa Kỳ từ tháng 8 năm 2021 đến tháng 7 năm 2022 (ClinicalTrials.gov NCT04880031). Người tham gia đủ điều kiện là người lớn từ 18–75 tuổi có chỉ số khối cơ thể (BMI) từ 30–45 kg/m² và MASH. Người tham gia được phân ngẫu nhiên thông qua hệ thống tương tác trung tâm mà không có phân tầng đến một trong năm nhóm liều efimosfermin hoặc giả dược: 75 mg mỗi 4 tuần, 75 mg mỗi 2 tuần, 150 mg mỗi 4 tuần, 150 mg mỗi 2 tuần, hoặc 300 mg mỗi 4 tuần, nhận tiêm dưới da trong 12 tuần.

Tỷ lệ phân bổ là 4:1 trong các nhóm, ưu tiên efimosfermin so với giả dược, ngoại trừ nhóm 150 mg mỗi 4 tuần được khởi động sau các nhóm khác. Điểm cuối chính là độ an toàn và khả năng dung nạp, trong khi các điểm cuối khám phá bao gồm lượng mỡ gan đo bằng MRI-PDFF và phân tích dấu hiệu sinh học.

Đặc điểm Người tham gia

Trong số 360 người được sàng lọc, 102 người tham gia đã được tuyển chọn: 65 người nhận efimosfermin và 37 người nhận giả dược. Nhóm bao gồm 44% nữ và 56% nam, độ tuổi trung bình 53 tuổi, BMI trung bình 36.5 kg/m². Người tham gia thường có những rối loạn chuyển hóa điển hình liên quan đến MASH nhưng được xác định về mặt biểu hiện lâm sàng mà không cần sinh thiết bắt buộc để tham gia.

Độ an toàn và Khả năng dung nạp

Sự cố không mong muốn xuất hiện (TEAEs) xảy ra ở 66% người tham gia được điều trị bằng efimosfermin so với 49% ở nhóm giả dược. TEAEs chủ yếu nhẹ đến vừa; các sự cố về tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy là phổ biến nhất và được báo cáo ở 40% người nhận efimosfermin so với 24% ở nhóm giả dược. Tần suất TEAEs phụ thuộc vào liều, với tỷ lệ cao hơn ở các nhóm liều 150 mg và 300 mg. Quan trọng là, không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị hoặc sự cố không mong muốn nghiêm trọng dẫn đến ngừng điều trị được ghi nhận, khẳng định hồ sơ an toàn có lợi.

Kết quả Hiệu quả

Tại 12 tuần, dữ liệu MRI-PDFF cho thấy 89% người nhận efimosfermin có dữ liệu khả dụng đạt giảm ≥30% lượng mỡ gan, so với chỉ 7% ở nhóm giả dược. Sự cải thiện đáng kể này nhất quán trong các nhóm liều:

Nhóm Liều	% Người tham gia có giảm ≥30% lượng mỡ gan
75 mg mỗi 4 tuần	63%
75 mg mỗi 2 tuần	92%
150 mg mỗi 4 tuần	90%
150 mg mỗi 2 tuần	92%
300 mg mỗi 4 tuần	100%
Giả dược	7%

Những kết quả này cho thấy mối quan hệ phản ứng liều rõ ràng và hiệu quả chống steatosis mạnh mẽ trong MASH biểu hiện.

Dấu hiệu sinh học Khám phá và Nhận biết Dịch chuyển

Mặc dù dữ liệu chi tiết về dấu hiệu sinh học đang chờ đợi trong các giai đoạn nghiên cứu tiếp theo, các dấu hiệu ban đầu cho thấy tác động lên các con đường chuyển hóa và viêm phù hợp với sinh lý FGF21. Thời gian bán thải kéo dài của efimosfermin có thể hỗ trợ kích hoạt thụ thể kéo dài, tăng cường chuyển hóa lipid, có thể giảm tích tụ triglyceride gan và tín hiệu viêm liên quan đến tiến triển bệnh.

Bình luận của Chuyên gia

Thử nghiệm giai đoạn 2a cung cấp bằng chứng hứa hẹn định vị efimosfermin là một ứng cử viên điều trị dược phẩm mới cho MASH, một tình trạng có nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng đáng kể. Điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm thiết kế mù đôi có nhóm đối chứng giả dược nghiêm ngặt, các liều lượng đa dạng và sử dụng các dấu hiệu sinh học hình ảnh định lượng (MRI-PDFF) làm điểm cuối thay thế.

Tuy nhiên, tồn tại những hạn chế: Thời gian điều trị ngắn 12 tuần và kích thước mẫu vừa phải hạn chế kết luận hiệu quả liên quan đến các điểm cuối mô học như hồi phục xơ hóa. Định nghĩa MASH biểu hiện, bỏ qua xác nhận sinh thiết bắt buộc, mặc dù thực tế, có thể gây ra sự không đồng nhất trong đại diện giai đoạn bệnh. Các sự cố về tiêu hóa, mặc dù có thể quản lý, cần được giám sát trong các thử nghiệm dài hạn.

Từ góc độ cơ chế, các dạng tương tự FGF21 như efimosfermin hứa hẹn một sự điều hòa chuyển hóa đa mục tiêu, hoạt động ở cấp độ toàn thân và gan để cải thiện nhạy cảm insulin, giảm lipotoxicity và giảm viêm. Hành động tích hợp này phù hợp tốt với cơ chế đa yếu tố của MASH.

Hướng dẫn hiện tại thiếu các thuốc được phê duyệt cho MASH, nhưng các tác nhân cho thấy cải thiện mô học và chuyển hóa đang được nghiên cứu tích cực. Ưu điểm dược động học của efimosfermin—thời gian bán thải kéo dài cho phép tiêm hàng tháng hoặc hai tuần một lần—có thể cải thiện tuân thủ điều trị và tính bền vững của điều trị.

Các thử nghiệm tương lai với thời gian dài hơn, điểm cuối mô học và đánh giá chuyển hóa rộng hơn là cần thiết để xác lập vai trò lâm sàng cụ thể và hồ sơ an toàn dài hạn của thuốc.

Kết luận

Efimosfermin alfa, một dạng tương tự FGF21 có tác dụng kéo dài, cho thấy hiệu quả sơ bộ mạnh mẽ trong việc giảm steatosis gan với hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp chấp nhận được ở bệnh nhân MASH biểu hiện. Những kết quả giai đoạn 2a này hỗ trợ phát triển lâm sàng tiếp theo để xác nhận lợi ích mô học, tác động lên xơ hóa và kết quả chuyển hóa. Khi tỷ lệ mắc bệnh gan chuyển hóa tăng cao toàn cầu, các phương pháp điều trị hiệu quả như efimosfermin có thể lấp đầy một khoảng trống quan trọng, cải thiện tiên lượng của bệnh nhân và giảm tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến gan.

Tham khảo

• Loomba R, Kowdley KV, Rodriguez J, et al. Efimosfermin alfa (BOS-580), a long-acting FGF21 analogue, in participants with phenotypic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug;10(8):734-745. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00067-6. PMID: 40484014.
• Dữ liệu thử nghiệm giai đoạn 2 bổ sung: Once-Monthly Efimosfermin Alfa (BOS-580) in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis With F2/F3 Fibrosis. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2024 Dec;20(12 Suppl 11):15-16. PMID: 39896968.