Những điểm nổi bật
- Rapirosiran là một RNA can thiệp nhỏ đang được nghiên cứu, nhắm mục tiêu mRNA HSD17B13 biểu hiện trong gan để điều trị MASH.
- Nghiên cứu giai đoạn I cho thấy rapirosiran được dung nạp tốt, không có sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị.
- Rapirosiran gây ra sự giảm mRNA HSD17B13 trong gan theo liều lượng, đạt mức giảm trung vị 78% sau sáu tháng với liều lượng cao nhất.
- Liệu pháp can thiệp RNA mới này đại diện cho một hướng điều trị tiềm năng mới cho MASH, hiện tại có ít lựa chọn điều trị dược lý.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH), trước đây được gọi là viêm gan mỡ không do rượu (NASH), là một bệnh gan tiến triển đặc trưng bởi tích tụ mỡ trong gan, viêm và mức độ xơ hóa khác nhau. Bệnh này gây ra gánh nặng sức khỏe đáng kể trên toàn cầu do tỷ lệ mắc bệnh cao liên quan đến béo phì và hội chứng chuyển hóa. MASH là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh gan, bao gồm xơ gan và ung thư tế bào gan, và hiện tại thiếu các liệu pháp dược lý được chấp thuận rộng rãi, với việc thay đổi lối sống vẫn là phương pháp chính.
Các yếu tố di truyền điều chỉnh nguy cơ và tiến trình của các bệnh gan mạn tính. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen đã xác định các biến thể mất chức năng trong gen hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 (HSD17B13) bảo vệ chống lại bệnh gan mạn tính, bao gồm MASH. HSD17B13 mã hóa một enzym cụ thể cho gan liên quan đến chuyển hóa chất béo và hoạt động của retinol dehydrogenase, liên quan đến bệnh gan mỡ. Điều trị bằng cách nhắm mục tiêu HSD17B13 bằng cách giảm biểu hiện gan của nó cung cấp một chiến lược mới cho việc điều trị MASH.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu ALN-HSD-001 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đa trung tâm giai đoạn I nhằm đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp, dược động học (PK) và dược lý học (PD) của rapirosiran, một RNA can thiệp nhỏ kết hợp N-acetylgalactosamine (siRNA) nhắm mục tiêu mRNA HSD17B13.
Nghiên cứu được thực hiện trong hai phần:
– Phần A bao gồm 58 tình nguyện viên người lớn khỏe mạnh nhận các liều tiêm dưới da đơn tăng dần của rapirosiran hoặc giả dược để xác định độ an toàn và hồ sơ PK.
– Phần B tuyển dụng 46 người lớn được chẩn đoán mắc MASH. Các đối tượng nhận hai liều rapirosiran hoặc giả dược cách nhau 12 tuần. Tất cả bệnh nhân MASH đều được sinh thiết gan tại thời điểm sàng lọc và sau khi random hóa để đo định lượng biểu hiện mRNA HSD17B13 trong gan, cho phép đánh giá trực tiếp sự tương tác với mục tiêu.
Điểm kết thúc chính là tần suất và mức độ nghiêm trọng của các sự cố bất lợi (AEs). Các điểm kết thúc phụ bao gồm dược động học trong huyết tương và nước tiểu và sự thay đổi từ cơ bản về biểu hiện mRNA HSD17B13 trong gan.
Các phát hiện chính
Độ an toàn và khả năng dung nạp:
– Trong Phần A (người lớn khỏe mạnh), phản ứng tại vị trí tiêm là duy nhất sự cố bất lợi xảy ra ở ≥10% đối tượng được điều trị bằng rapirosiran (11%). Những phản ứng này nhẹ và tạm thời.
– Không có sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) nào xảy ra trong suốt quá trình nghiên cứu.
– Trong Phần B (bệnh nhân MASH), duy nhất sự cố bất lợi được báo cáo ở ≥10% đối tượng được điều trị bằng rapirosiran là nhiễm COVID-19 (14%), không liên quan đến thuốc nghiên cứu.
– Quan trọng là, không có tổn thương gan do thuốc được phát hiện trong cả hai phần.
Dược động học:
– Nồng độ rapirosiran trong huyết tương giảm nhanh chóng trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc, phù hợp với dược động học dự kiến của siRNA.
– Thải qua thận chiếm 17-37% tổng thanh thải rapirosiran ở các liều lượng khác nhau.
Dược lý học và hiệu quả:
– Ở bệnh nhân MASH, rapirosiran cho thấy sự giảm rõ ràng về biểu hiện mRNA HSD17B13 trong gan theo liều lượng.
– Nhóm liều lượng cao nhất (400 mg) cho thấy mức giảm trung vị 78% về biểu hiện mRNA HSD17B13 trong gan sau sáu tháng từ khi bắt đầu điều trị.
– Sự tương tác mạnh mẽ với mục tiêu gan này hỗ trợ cơ chế tác động được giả định.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên ở người của rapirosiran làm nổi bật tiềm năng điều trị của can thiệp RNA trong việc điều chỉnh các yếu tố gây bệnh chính của MASH. Hồ sơ độ an toàn thuận lợi là một điều đáng khích lệ, đặc biệt là trong dân số có bệnh gan nền, nơi tổn thương gan do thuốc là mối lo ngại. Sự giảm đáng kể mRNA HSD17B13 trong gan xác nhận việc giao hàng hiệu quả của siRNA đến gan và thành công trong việc tắt gen.
Các biến thể di truyền mất chức năng trong HSD17B13 đã được liên kết với bảo vệ khỏi tiến trình bệnh gan mạn tính, gợi ý rằng việc giảm hoạt động enzym là có lợi. Dược lý học của rapirosiran phản ánh cơ chế bảo vệ này bằng cách giảm trực tiếp biểu hiện HSD17B13 trong gan. Phương pháp điều trị nhắm mục tiêu gen này là sáng tạo so với các chất điều chỉnh chuyển hóa hoặc viêm trước đó được thử nghiệm trong MASH.
Những hạn chế của nghiên cứu giai đoạn I này bao gồm kích thước mẫu nhỏ và theo dõi ngắn hạn, không cho phép đánh giá các kết quả lâm sàng dài hạn như cải thiện mô gan hoặc hồi phục xơ gan. Mặc dù việc xác nhận bằng sinh thiết gan về việc giảm mRNA là một điểm mạnh, nhưng tính lâm sàng sẽ phụ thuộc vào việc chứng minh sự thay đổi bệnh lý có ý nghĩa trong các nghiên cứu lớn hơn, dài hạn hơn trong tương lai.
Kết luận
Rapirosiran, một liệu pháp siRNA kết hợp N-acetylgalactosamine mới nhắm mục tiêu HSD17B13, cho thấy độ an toàn, khả năng dung nạp và dược động học hứa hẹn trong dân số khỏe mạnh và MASH. Sự giảm mRNA gan mạnh mẽ, theo liều lượng, xác nhận việc giao hàng và tắt gen có mục tiêu. Nghiên cứu này đặt nền móng cho việc phát triển lâm sàng tiếp theo của rapirosiran nhằm giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể về liệu pháp dược lý hiệu quả trong MASH, một bệnh có ít lựa chọn điều trị được chấp thuận.
Các nghiên cứu đang diễn ra và tương lai nên đánh giá hiệu quả lâm sàng, chế độ dùng thuốc tối ưu và độ an toàn dài hạn để xác định xem việc điều chỉnh HSD17B13 có thể thay đổi tiến trình bệnh và cải thiện kết quả của bệnh nhân trong MASH hay không.
Tài liệu tham khảo
Sanyal AJ, Taubel J, Badri P, Bond S, Makarova N, Zhao W, Duggal S, Kajbaf F, Olenchock BA, Gansner JM. Thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi giai đoạn I của một liệu pháp can thiệp RNA nhắm mục tiêu HSD17B13 cho viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa. J Hepatol. 2025 Oct;83(4):838-848. doi: 10.1016/j.jhep.2025.05.031. Epub 2025 Jun 27. PMID: 40581300.
Younossi ZM, et al. Dịch tễ học toàn cầu của gan nhiễm mỡ không do rượu—Đánh giá phân tích tổng hợp về tỷ lệ mắc, tỷ lệ mắc mới và kết quả. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84.
Manns MP, et al. Viêm gan mỡ không do rượu: Một vấn đề sức khỏe toàn cầu. J Hepatol. 2016 Sep; 65(3): 479-491.
Musso G, et al. Các yếu tố di truyền và epigenetic trong cơ chế gây bệnh của gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;20(6):402-414.
Các liệu pháp mới cho NASH: Cơ chế và các thử nghiệm lâm sàng. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan;8(1):27-38.