Nhấn mạnh
• HMI-115, một kháng thể đơn dòng người chặn thụ thể prolactin không cạnh tranh, đã tạo ra giảm đau phụ thuộc liều trong một thử nghiệm khái niệm giai đoạn II toàn cầu về đau do lạc nội mạc tử cung (phụ nữ tiền mãn kinh).
• Với liều 240 mg mỗi 2 tuần tiêm dưới da trong 12 tuần, điểm số NRS đau kinh nguyệt giảm 41,6% so với 18,6% với giả dược; đau chậu không liên quan đến kinh nguyệt cũng được cải thiện và hiệu quả kéo dài qua theo dõi 25 tuần.
• HMI-115 không gây ra tác dụng phụ giảm estrogen, không ức chế rụng trứng hoặc kinh nguyệt, và duy trì mật độ xương và mức độ hormone giới chính trong suốt thời gian điều trị.
Nền tảng và nhu cầu chưa đáp ứng
Lạc nội mạc tử cung ảnh hưởng đến khoảng 5 đến 10 phần trăm phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ và là nguyên nhân hàng đầu gây đau chậu mãn tính, đau kinh nguyệt, đau giao hợp, vô sinh, và giảm chất lượng cuộc sống. Các phương pháp điều trị y tế hiện tại cho đau chủ yếu dựa vào ức chế hormone, bao gồm thuốc tránh thai kết hợp, progestin, và các chất đối kháng hoặc chất đối kháng hormone giải phóng gonadotropin (GnRH). Mặc dù thường hiệu quả, các lựa chọn này ức chế rụng trứng và kinh nguyệt và gây ra tác dụng phụ giảm estrogen hạn chế khả năng dung nạp lâu dài và không mong muốn đối với bệnh nhân muốn bảo tồn khả năng sinh sản. Do đó, có nhu cầu lâm sàng đáng kể đối với các liệu pháp không hormone hiệu quả cung cấp giảm đau mà không làm suy giảm chức năng sinh sản hoặc gây thiếu hụt estrogen.
Lý do: Nhắm mục tiêu tín hiệu prolactin
Prolactin và tín hiệu thụ thể prolactin đã được xác định là có liên quan đến bệnh lý lạc nội mạc tử cung thông qua ảnh hưởng đến các con đường viêm, sinh mạch, và cảm giác đau trong các mô hình tiền lâm sàng và các nghiên cứu quan sát. Chặn thụ thể prolactin (PRLR) đại diện cho một cách tiếp cận không hormone có cơ sở sinh học để điều chỉnh viêm và cảm giác đau liên quan đến tổn thương mà không ảnh hưởng đến trục hạ đồi-tuyến yên-buồng trứng. HMI-115 là một kháng thể đơn dòng người có độ đặc hiệu cao chặn tín hiệu PRLR không cạnh tranh; dữ liệu tiền lâm sàng và giai đoạn I cho thấy khả năng dung nạp chấp nhận được và hỗ trợ thử nghiệm lâm sàng trong đau do lạc nội mạc tử cung.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm được báo cáo (Zhu et al., The Lancet Obstetrics, Gynaecology, & Women’s Health) là một thử nghiệm khái niệm giai đoạn II ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược, đa trung tâm tuyển chọn 108 phụ nữ tiền mãn kinh có lạc nội mạc tử cung được xác nhận phẫu thuật (thăm dò ổ bụng hoặc cắt bỏ ổ bụng) và đau do lạc nội mạc tử cung ở mức độ vừa đến nặng. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1:1:1 để tiêm dưới da HMI-115 60 mg, 120 mg, hoặc 240 mg, hoặc giả dược, mỗi 2 tuần trong 12 tuần. Điểm cuối hiệu quả chính là phần trăm thay đổi trong đau kinh nguyệt trên thang điểm đánh giá số học (NRS) từ cơ bản đến Tuần 13. Đánh giá phụ bao gồm đau chậu không liên quan đến kinh nguyệt NRS, thang điểm Đánh giá Ảnh hưởng Hàng ngày của Đau do Lạc Nội Mạc Tử Cung (EDIP), việc sử dụng NSAID cứu trợ, và các biện pháp an toàn/tính dung nạp bao gồm các sự kiện bất lợi, mức độ hormone, và mật độ khoáng xương. Một lần thăm khám theo dõi tại Tuần 25 đánh giá sự kéo dài của hiệu quả và an toàn.
Kết quả chính
Dân số và tỷ lệ giữ người tham gia: 108 phụ nữ được ngẫu nhiên hóa và điều trị. Đặc điểm nhân khẩu học và bệnh lý cơ bản cân đối giữa các nhóm; tất cả người tham gia đều có lạc nội mạc tử cung được xác nhận phẫu thuật. Các điểm số NRS cơ bản và thay đổi tuyệt đối chi tiết được báo cáo trong bài viết chính.
Hiệu quả
Điểm cuối chính — phần trăm thay đổi NRS đau kinh nguyệt tại Tuần 13:
- HMI-115 240 mg: giảm 41,57% so với cơ bản.
- HMI-115 120 mg: giảm 34,72%.
- HMI-115 60 mg: giảm 27,35%.
- Giả dược: giảm 18,61%.
Nhóm 240 mg cho thấy phần trăm giảm đau kinh nguyệt có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Các liều thấp hơn cho thấy xu hướng phụ thuộc liều nhưng đạt ý nghĩa thống kê chủ yếu ở liều cao nhất.
Đau chậu không liên quan đến kinh nguyệt và các kết quả do bệnh nhân báo cáo khác
Tất cả các nhóm liều HMI-115 đều cho thấy giảm đau chậu không liên quan đến kinh nguyệt NRS. Cải thiện điểm số EDIP được quan sát trong các nhóm điều trị nhận HMI-115, chỉ ra việc giảm tác động của đau lên cuộc sống hàng ngày. Việc sử dụng thuốc giảm đau cứu trợ giảm ở các nhóm HMI-115 so với giả dược, phù hợp với cải thiện do bệnh nhân báo cáo.
Độ bền
Tại lần thăm khám theo dõi Tuần 25 (khoảng 12 tuần sau khi điều trị), lợi ích giảm đau kéo dài, đáng chú ý là ở nhóm 240 mg, cho thấy hiệu quả kéo dài vượt quá thời gian dùng thuốc 12 tuần cho một số bệnh nhân.
An toàn và tính dung nạp
Tỷ lệ các sự kiện bất lợi xuất hiện do điều trị (TEAE) liên quan đến liều: 56% (60 mg), 59% (120 mg), 75% (240 mg), và 37% (giả dược). Các sự kiện được báo cáo nhiều nhất là phản ứng tại chỗ tiêm (ngứa, phát ban), chóng mặt, buồn nôn, viêm mũi họng, và đau đầu. Không có cái chết liên quan đến điều trị hoặc sự kiện bất lợi nghiêm trọng xuất hiện do điều trị được báo cáo. Quan trọng là, HMI-115 không gây ra các tác dụng phụ giảm estrogen thường gặp với các liệu pháp hormone: các triệu chứng vận mạch và thay đổi tâm trạng liên quan đến giảm estrogen không tăng, và mật độ khoáng xương và nồng độ hormone giới chính ổn định trong suốt thời gian nghiên cứu.
Ưu điểm của nghiên cứu
• Thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược tăng cường tính hợp lệ nội bộ cho một thử nghiệm khái niệm.
• Xác nhận phẫu thuật lạc nội mạc tử cung cải thiện độ chính xác chẩn đoán và giảm dị质性相关到误分类。
• 包含多个剂量水平允许展示剂量-反应关系。
• 测量生殖激素和骨密度解决了内异症疗法固有的主要安全问题。
局限性和注意事项
• 样本量和持续时间：作为概念验证的II期试验，该研究招募了适度数量的参与者，并且有相对较短的积极治疗期（12周）。长期疗效和安全性，包括对骨骼健康和生育结果的持续影响，尚未明确。
• 绝对NRS值和应答者阈值：公开报告的终点强调百分比变化。临床医生希望审查绝对减少值和标准应答者指标（例如，达到30%或50%疼痛减少的比例）以更好地在个别患者基础上解释临床相关性。
• 普遍性：参与者是经过手术确诊疾病的绝经前女性。研究结果如何转化为临床疑似但未经手术验证的内异症患者，或不同种族/族裔群体，需要进一步研究。
• 不良事件：虽然没有报告严重的治疗相关事件，但在240 mg组中较高的总体TEAE频率（75%）需要在更大队列中监测，以表征长期暴露下的耐受性和停药率。
• 机制不确定性：尽管临床前证据支持泌乳素信号在内异症相关疼痛中的作用，但PRLR阻断在人类中减少疼痛的确切机制需要额外的转化工作，包括生物标志物和组织水平的研究。
临床和转化意义
HMI-115代表了一种针对泌乳素受体信号传导的非激素类治疗方法，用于缓解内异症相关疼痛。关键潜在优势包括保留排卵功能和月经，缺乏低雌激素不良影响，以及与激素药物不同的副作用谱。这些特点使HMI-115成为希望怀孕或不能耐受、或更愿意避免雌激素抑制疗法的疼痛患者的特别有吸引力的研究选择。
下一步
II期研究结果支持进展到更大规模、更长时间的III期试验，以确认临床益处，定义最佳剂量，并进一步表征安全性，包括长期骨健康、生殖结果、妊娠安全性、单克隆抗体的免疫原性以及对病灶进展的影响。与标准激素治疗的头对头比较可以澄清相对疗效和以患者为中心的结果，如生育力保护、生活质量以及治疗满意度。
临床医生的实用考虑
虽然HMI-115尚未获得临床使用批准，但临床医生应注意非激素内异症疗法日益增长的管线。未来重要的临床问题将包括患者选择（哪些表型获益最大）、与手术和生育护理途径的整合、监测要求（例如，注射部位反应、免疫原性）以及与现有治疗相比的成本效益。
结论
已发表的II期试验表明，皮下注射HMI-115可产生具有临床意义的、剂量依赖性的内异症相关疼痛减轻，且安全性特征不同于雌激素抑制疗法。保留卵巢功能和缺乏低雌激素效应尤为显著，支持推进更大规模、更长时间的试验，以确立明确的疗效、安全性和生殖影响。
资金来源和试验注册
该研究由包括HMI-115开发者和北京大学、北京协和医学院医院、山东大学及其他中心的研究人员在内的学术界和工业界合作团队进行。HMI-115的开发和全球许可活动涉及2019年和其瑞和拜耳公司之间签署的合作协议，用于开发和商业化针对PRLR的抗体。HMI-115已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心列为治疗中重度内异症相关疼痛的突破性疗法候选药物。有关资金来源和试验注册号的详细信息，请参阅主要出版物（Zhu et al., The Lancet Obstetrics, Gynaecology, & Women’s Health）。
精选参考文献
Zhu L, et al. Safety and efficacy of subcutaneous injection with HMI-115 versus placebo in endometriosis-associated pain in premenopausal women: a multicentre, double-blind, randomised, proof-of-concept phase 2 trial. The Lancet Obstetrics, Gynaecology, & Women’s Health. Volume 1, Issue 3, e174 – e188.
Dunselman GAJ, et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Human Reproduction. 2014;29(3):400-412. （总结当前标准治疗方法并强调现有激素疗法的局限性的指南。）
文章缩略图的图像提示
一个自信的绝经前女性在临床环境中手持症状日记；她旁边是一个半透明的女性骨盆解剖插图，显示一个抗体结合到病变上的受体；平静的临床颜色，高分辨率的医学信息图风格。