Nội dung Progestin của Thuốc tránh thai nội tiết mạnh mẽ ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư vú ở thiếu nữ và phụ nữ tiền mãn kinh

Nổi bật

• Trong một nghiên cứu dựa trên đăng ký Thụy Điển bao gồm 2.095.130 phụ nữ tuổi 13–49 theo dõi từ 2006–2019, việc sử dụng bất kỳ loại thuốc tránh thai nội tiết nào cũng liên quan đến nguy cơ ung thư vú tăng nhẹ (HR 1,24).
• Nguy cơ khác nhau theo nội dung progestin: các công thức dạng uống chỉ chứa desogestrel và kết hợp desogestrel, và các thiết bị cấy etonogestrel cho thấy nguy cơ tương đối cao hơn so với các viên uống kết hợp chứa levonorgestrel và hệ thống tử cung chứa levonorgestrel 52 mg.
• Nguy cơ dư tuyệt đối nhỏ (khoảng 1 trường hợp ung thư vú thêm mỗi 7.752 người dùng), nhấn mạnh cần cân nhắc sự khác biệt nguy cơ cá nhân hóa nhỏ so với lợi ích của việc tránh thai.

Nền tảng

Thuốc tránh thai nội tiết được sử dụng rộng rãi để ngừa thai và các chỉ định không phải ngừa thai (điều hòa kinh nguyệt, đau bụng kinh, mụn trứng cá). Lâu nay, sự quan tâm dịch tễ học tập trung vào việc liệu hormone giới tính ngoại sinh có thay đổi nguy cơ ung thư vú hay không. Các phân tích tổng hợp và nghiên cứu quy mô lớn trước đây cho thấy nguy cơ ung thư vú tăng nhẹ liên quan đến việc sử dụng hiện tại hoặc gần đây của thuốc tránh thai kết hợp đường uống (COC), với nguy cơ giảm sau khi ngừng sử dụng. Tuy nhiên, các biện pháp tránh thai hiện đại bao gồm nhiều loại progestin và phương thức cung cấp (viên uống, cấy, hệ thống tử cung, tiêm, vòng âm đạo), và liệu nguy cơ ung thư vú có thay đổi qua các công thức chưa được xác định đầy đủ. Các bác sĩ cần dữ liệu cấp công thức để tư vấn tránh thai, đặc biệt là cho thiếu nữ và phụ nữ tiền mãn kinh, trong đó nguy cơ tuyệt đối cơ bản thấp nhưng tiếp xúc tích lũy có thể đáng kể.

Thiết kế nghiên cứu

Hadizadeh et al. đã tiến hành một nghiên cứu quy mô dân số toàn quốc Thụy Điển dựa trên các đăng ký liên kết để kiểm tra tỷ lệ mắc ung thư vú theo công thức thuốc tránh thai nội tiết. Nghiên cứu này bao gồm tất cả nữ giới từ 13–49 tuổi cư trú ở Thụy Điển vào ngày 1 tháng 1 năm 2006, không có tiền sử ung thư liên quan, cắt hai buồng trứng, hoặc điều trị vô sinh. Đối tượng được theo dõi đến năm 2019 và loại trừ ở tuổi 50, chẩn đoán các tình trạng loại trừ, di cư, tử vong, hoặc kết thúc theo dõi. Việc xác định phơi nhiễm dựa trên hồ sơ kê đơn và phân loại việc sử dụng thuốc tránh thai nội tiết theo việc sử dụng từng lần và thời gian, công thức hormone (kết hợp vs chỉ chứa progestin) và progestin cụ thể (ví dụ, desogestrel, levonorgestrel, etonogestrel), và đường dùng (viên uống, cấy, hệ thống tử cung [IUS], tiêm, vòng âm đạo). Các mô hình hồi quy Cox phụ thuộc thời gian đã điều chỉnh cho các yếu tố gây nhiễu xã hội và lâm sàng để ước tính tỷ lệ nguy cơ (HRs) cho ung thư vú in situ và xâm lấn mới phát.

Kết quả chính

Mối liên hệ tổng thể

Trong số 2.095.130 phụ nữ đóng góp 21.020.846 năm người, đã xảy ra 16.385 trường hợp ung thư vú. Việc sử dụng bất kỳ loại thuốc tránh thai nội tiết nào cũng liên quan đến nguy cơ ung thư vú tăng: HR 1,24 (95% CI, 1,20–1,28). Các tác giả dịch điều này thành nguy cơ dư tuyệt đối khoảng 1 trường hợp ung thư vú thêm mỗi 7.752 người dùng (95% CI, 5.350–14.070), phản ánh tỷ lệ mắc cơ bản thấp ở độ tuổi này.

Sự khác biệt theo công thức

Nguy cơ khác nhau theo nội dung hormone và phương thức cung cấp. Các ước tính chính bao gồm:

• Các công thức kết hợp tổng thể: HR 1,12 (95% CI, 1,07–1,17).
• Các công thức chỉ chứa progestin tổng thể: HR 1,21 (95% CI, 1,17–1,25).
• Dạng uống chỉ chứa desogestrel: HR 1,18 (95% CI, 1,13–1,23).
• Các sản phẩm kết hợp desogestrel dạng uống: HR 1,19 (95% CI, 1,08–1,31).
• Cấy etonogestrel (etonogestrel là chất chuyển hóa hoạt động của desogestrel): HR 1,22 (95% CI, 1,11–1,35).
• Các viên uống kết hợp chứa levonorgestrel: HR 1,09 (95% CI, 1,03–1,15).
• Hệ thống tử cung chứa levonorgestrel 52 mg (IUS): HR 1,13 (95% CI, 1,09–1,18).
• Không có nguy cơ tăng đáng kể được quan sát cho các tiêm medroxyprogesterone acetate, vòng âm đạo etonogestrel, hoặc các công thức kết hợp đường uống drospirenone mặc dù số lượng người dùng lớn.

Vì vậy, các sản phẩm chứa desogestrel/etonogestrel và một số phương pháp chỉ chứa progestin cho thấy HR tương đối cao hơn so với các công thức chứa levonorgestrel.

Mô hình thời gian và mẫu tuổi

Báo cáo đã phân tích phơi nhiễm phụ thuộc thời gian và thời gian, nhất quán với tài liệu trước đây cho thấy nguy cơ cao hơn trong quá trình sử dụng hiện tại hoặc gần đây và giảm dần theo thời gian sau khi ngừng sử dụng. Độ tuổi trung bình tại chẩn đoán là 45 tuổi (IQR 41–48), nhấn mạnh rằng các kết quả chủ yếu phản ánh nguy cơ ung thư vú tiền mãn kinh.

Ý nghĩa lâm sàng

Mặc dù các nguy cơ tương đối đạt mức thấp đến vừa (HRs ~1,09–1,24), nguy cơ dư tuyệt đối ở thiếu nữ và phụ nữ tiền mãn kinh nhỏ. Cách diễn giải nguy cơ tuyệt đối của các tác giả (khoảng 1 trường hợp thêm mỗi 7.752 người dùng) quan trọng trong tư vấn: đối với một phụ nữ cá nhân có nguy cơ cơ bản thấp của ung thư vú, nguy cơ tăng thêm từ việc sử dụng hầu hết các loại thuốc tránh thai nội tiết nhỏ so với các lợi ích ngừa thai và không phải ngừa thai.

Bình luận chuyên gia và diễn giải

Nghiên cứu quy mô lớn dựa trên đăng ký này có nhiều ưu điểm: liên kết toàn diện, cấp quốc gia giữa các hồ sơ kê đơn và đăng ký ung thư cho phép năng lực thống kê cao và khả năng phân tích rủi ro theo progestin cụ thể và đường dùng. Việc xây dựng mô hình phơi nhiễm phụ thuộc thời gian và điều chỉnh cho các yếu tố gây nhiễu xã hội học tăng cường suy luận nhân quả trong bối cảnh quan sát.

Tính hợp lý sinh học

Progestin khác nhau về độ gắn kết thụ thể và tính chất chuyển hóa—một số có hoạt động androgen (levonorgestrel), những loại khác ít androgen hơn hoặc progestogenic hơn (desogestrel/etonogestrel), và các progestin tổng hợp khác nhau về ảnh hưởng đến sự phân chia tế bào biểu mô vú. Các tác động khác biệt lên sự phân chia tuyến vú và tín hiệu thụ thể estrogen cung cấp tính hợp lý sinh học cho sự khác biệt về nguy cơ ung thư vú theo progestin cụ thể, nhưng dữ liệu cơ chế quyết định vẫn còn hạn chế.

Các thiên lệ và hạn chế tiềm ẩn

• Thiên lệ còn lại và thiên lệ chỉ định: lựa chọn kê đơn có thể liên quan đến các yếu tố chưa được đo lường (ví dụ, chỉ số khối cơ thể, lối sống, lịch sử cho con bú, tiền sử gia đình) mặc dù đã điều chỉnh các biến cố. Nếu các công thức cụ thể được kê đơn ưu tiên cho các nhóm phụ nữ có nguy cơ cơ bản khác nhau, các mối liên hệ quan sát được có thể bị ảnh hưởng bởi thiên lệ dẫn hướng.
• Sai phân loại phơi nhiễm: hồ sơ đăng ký phản ánh các đơn thuốc được cấp, không phải việc sử dụng hoặc tuân thủ đã được xác nhận; dữ liệu cấy/IUS được quan sát trực tiếp hơn nhưng các mẫu sử dụng và thời gian gỡ bỏ có thể được thu thập không đồng đều.
• Tính chi tiết của kết quả: dữ liệu đăng ký không luôn cung cấp thông tin chi tiết về tiểu loại u (trạng thái thụ thể hormone) để xác định liệu các mối liên hệ có khác biệt theo trạng thái ER/PR hay không.
• Theo dõi và thời gian ẩn: mặc dù theo dõi từ 2006–2019 là đáng kể, thời gian ẩn cho sự phát triển u chịu ảnh hưởng của hormone có thể dài; các kết quả chủ yếu áp dụng cho các tác động ngắn đến trung hạn ở phụ nữ <50.
• Tính tổng quát: kết quả từ dân số Thụy Điển với các mẫu kê đơn và hồ sơ nhân khẩu riêng; kích thước hiệu ứng có thể khác nhau ở các bối cảnh khác.

So sánh với tài liệu trước đây

Các kết quả phù hợp với dữ liệu từ các nghiên cứu quy mô lớn trước đây cho thấy nguy cơ ung thư vú tăng nhẹ với việc sử dụng thuốc tránh thai nội tiết gần đây (ví dụ, Mørch et al., NEJM 2017), và mở rộng hiểu biết bằng cách nhấn mạnh sự khác biệt theo công thức. Không giống như một số nghiên cứu trước đây nhóm tất cả các COC cùng nhau, cách tiếp cận chi tiết của nghiên cứu này cung cấp chi tiết có thể thực hiện được cho các bác sĩ khi lựa chọn giữa các loại progestin và thiết bị.

Sự ngụ ý lâm sàng

Đối với tư vấn lâm sàng thường xuyên, các thông điệp chính là:

• Nguy cơ tăng tuyệt đối của ung thư vú do thuốc tránh thai nội tiết ở thiếu nữ và phụ nữ tiền mãn kinh nhỏ.
• Công thức quan trọng: các bác sĩ có thể xem xét loại progestin khi cá nhân hóa lựa chọn tránh thai, đặc biệt là cho phụ nữ có các yếu tố nguy cơ ung thư vú bổ sung (tiền sử gia đình mạnh, có tiền sử di truyền) nơi ngay cả sự khác biệt tương đối nhỏ cũng có ý nghĩa.
• Các tùy chọn không chứa hormone và hệ thống tử cung giải phóng levonorgestrel (vẫn cho thấy HR tăng nhỏ trong nghiên cứu này) vẫn là các lựa chọn hiệu quả cao; quyết định tránh thai nên cân nhắc hiệu quả ngừa thai, đặc điểm chảy máu, tác dụng phụ, sở thích của bệnh nhân, và mức độ chịu đựng rủi ro.
• Chiến lược sàng lọc và giảm nguy cơ cho phụ nữ có nguy cơ cơ bản cao không nên thay đổi chủ yếu vì sử dụng thuốc tránh thai, nhưng việc lựa chọn tránh thai có thể được tích hợp vào các cuộc thảo luận quản lý rủi ro tổng thể.

Các khoảng trống nghiên cứu và hướng tiếp theo

Bước tiếp theo quan trọng bao gồm các phân tích tổng hợp trên nhiều nước để xác minh các kết quả này trong các dân số đa dạng; các nghiên cứu cơ chế để làm sáng tỏ các tác động cụ thể của progestin trên tế bào biểu mô vú và tiểu loại u; đánh giá nguy cơ dài hạn sau tuổi 50; và phân tích phân loại trong các nhóm có nguy cơ cao (người mang BRCA). Việc cải thiện việc thu thập tiểu loại u thụ thể và bao gồm các yếu tố gây nhiễu quan trọng như chỉ số khối cơ thể, số lần sinh, lịch sử cho con bú, và tiền sử gia đình chi tiết sẽ tăng cường diễn giải nhân quả.

Kết luận

Hadizadeh et al. cung cấp bằng chứng thuyết phục, dựa trên dân số, rằng nguy cơ ung thư vú liên quan đến thuốc tránh thai nội tiết không đồng đều qua các công thức: các sản phẩm chứa desogestrel/etonogestrel cho thấy các ước tính nguy cơ tương đối cao hơn so với các công thức chứa levonorgestrel. Tuy nhiên, nguy cơ dư tuyệt đối ở thiếu nữ và phụ nữ tiền mãn kinh nhỏ. Dữ liệu này hỗ trợ tư vấn tránh thai tinh vi hơn, nhận biết công thức, diễn giải cả nguy cơ tương đối và tuyệt đối cùng với các lợi ích tránh thai và hồ sơ nguy cơ cá nhân.

Kinh phí và clinicaltrials.gov

Chi tiết kinh phí được báo cáo bởi các tác giả nghiên cứu; tham khảo xuất bản gốc trên JAMA Oncology để biết tuyên bố kinh phí đầy đủ. Đây là một nghiên cứu quan sát dựa trên đăng ký và không được đăng ký trên ClinicalTrials.gov.

Tham khảo

1. Hadizadeh F, Koteci A, Karlsson T, Ek WE, Johansson Å. Hormonal Contraceptive Formulations and Breast Cancer Risk in Adolescents and Premenopausal Women. JAMA Oncol. 2025 Oct 30:e254480. doi:10.1001/jamaoncol.2025.4480. PMID: 41165687; PMCID: PMC12576617.

2. Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, et al. Contemporary hormonal contraception and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2017;377(23):2228-2239. doi:10.1056/NEJMoa1700732.