Giới thiệu: Đối mặt với nhu cầu chưa được đáp ứng trong ALS
Bệnh teo cơ vận động (ALS) vẫn là một trong những thách thức lớn nhất trong lĩnh vực thần kinh học lâm sàng. Được đặc trưng bởi sự thoái hóa tiến triển của các tế bào thần kinh vận động trên và dưới, bệnh này thường dẫn đến suy hô hấp và tử vong trong vòng ba đến năm năm kể từ khi bắt đầu xuất hiện triệu chứng. Dù đã có nhiều thập kỷ nghiên cứu, khung điều trị vẫn còn hạn chế. Mặc dù riluzole và edaravone mang lại lợi ích sống sót hoặc chức năng nhỏ, vẫn còn một nhu cầu cấp bách về các can thiệp có thể thay đổi đáng kể diễn biến của bệnh. Thử nghiệm PARADIGM, vừa được công bố trên JAMA Neurology, điều tra PrimeC, một liệu pháp kết hợp uống mới được thiết kế để giải quyết sự phức tạp đa yếu tố của ALS.
Những điểm nổi bật của thử nghiệm PARADIGM
– PrimeC (một liều cố định kết hợp của celecoxib và ciprofloxacin) cho thấy hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp tương đương với giả dược trong suốt 18 tháng điều trị.
– Điều trị liên tục dài hạn được liên kết với việc bảo tồn đáng kể 7,92 điểm trong Thang đánh giá chức năng ALS修订版 (ALSFRS-R) sau 18 tháng.
– Người tham gia dùng PrimeC liên tục có giảm 64% nguy cơ các sự kiện lâm sàng tổng hợp, bao gồm nhập viện, suy hô hấp và tử vong (HR 0,36).
– Phân tích sinh hiệu phụ trợ tiết lộ sự điều chỉnh đáng kể về cân bằng sắt và giảm biểu hiện của microRNA liên quan đến ALS, cung cấp hỗ trợ cơ chế cho các quan sát lâm sàng.
Lý do đằng sau PrimeC: Tiếp cận đa mục tiêu
PrimeC là một công thức đồng tác dụng độc đáo của hai loại thuốc đã được xác nhận: celecoxib và ciprofloxacin. Lý thuyết điều trị dựa trên tiền đề rằng ALS là một bệnh phức tạp do nhiều con đường rối loạn. Celecoxib, một chất ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2), nhắm vào viêm não và stress oxy hóa. Ciprofloxacin, mặc dù chủ yếu được biết đến như một kháng sinh, hoạt động như một chất chelate sắt và một điều hòa sinh tổng hợp microRNA (miRNA). Cùng nhau, các chất này nhằm ổn định cân bằng sắt, giảm các chuỗi phản ứng viêm não và sửa chữa sự rối loạn của miRNA thường gặp trong bệnh lý ALS, chẳng hạn như những miRNA liên quan đến con đường TDP-43.
Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế thử nghiệm PARADIGM
Thử nghiệm PARADIGM (NCT05357950) là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược giai đoạn 2b. Được thực hiện tại bốn trung tâm chuyên khoa ALS từ tháng 5 năm 2022 đến tháng 11 năm 2023, thử nghiệm đã tuyển chọn 68 người tham gia trong nhóm được điều trị theo ý định. Điều kiện tham gia yêu cầu chẩn đoán ALS chắc chắn hoặc có khả năng với thời gian mắc bệnh không quá 30 tháng.
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 2:1 để nhận PrimeC hoặc giả dược phù hợp trong giai đoạn mù đôi ban đầu kéo dài 6 tháng. Sau giai đoạn mù đôi, tất cả người tham gia đều đủ điều kiện tham gia giai đoạn mở rộng 12 tháng (OLE), nơi họ nhận PrimeC. Các điểm cuối chính là an toàn và khả năng dung nạp, cùng với các kết quả sinh hiệu phụ trợ đã được chỉ định trước (TDP-43 và prostaglandin J2). Các điểm cuối thứ cấp tập trung vào sự thay đổi chức năng sử dụng ALSFRS-R, sự sống còn và thời gian đến các sự kiện lâm sàng tổng hợp.
An toàn và khả năng dung nạp: Một rào cản quan trọng đầu tiên
Trong bất kỳ chương trình phát triển thuốc nào cho một quần thể dễ bị tổn thương như những người mắc ALS, an toàn là ưu tiên hàng đầu. Kết quả của PARADIGM cho thấy PrimeC được dung nạp tốt. Trong giai đoạn mù đôi, tỷ lệ sự kiện bất lợi (AE) gần như giống nhau giữa nhóm PrimeC (66,7%) và nhóm giả dược (65,2%). Mặc dù AE liên quan đến thuốc phổ biến hơn ở nhóm PrimeC (20,0% so với 4,3%), nhưng chúng chủ yếu được phân loại là nhẹ đến trung bình và tạm thời. Hồ sơ an toàn thuận lợi này được duy trì trong suốt thời gian quan sát 18 tháng, hỗ trợ khả thi dài hạn của liệu pháp kết hợp này.
Kết quả hiệu quả: Bảo tồn chức năng và sự sống còn
Kết quả ngắn hạn (6 tháng) giai đoạn mù đôi
Cuối giai đoạn mù đôi 6 tháng, nhóm PrimeC cho thấy sự khác biệt trung bình ALSFRS-R là 2,23 điểm so với giả dược (95% CI, -0,61 đến 5,07; P = 0,12). Mặc dù điều này không đạt ý nghĩa thống kê—có thể do thử nghiệm không được thiết kế để đánh giá hiệu quả ở giai đoạn này—xu hướng vẫn ủng hộ nhóm điều trị.
Dữ liệu kéo dài (18 tháng)
Dữ liệu đáng chú ý nhất xuất hiện từ phân tích dài hạn. Sau 18 tháng, những người tham gia đã dùng PrimeC liên tục từ đầu thử nghiệm duy trì sự khác biệt đáng kể 7,92 điểm trong điểm số ALSFRS-R so với những người bắt đầu bằng giả dược (95% CI, 2,25 đến 13,60; P = 0,007). Đáng chú ý, điểm số tiểu mục bulbar, phản ánh các chức năng như nói và nuốt, cho thấy sự bảo tồn đáng kể 3,18 điểm (P = 0,001). Ngoài ra, điều trị liên tục liên kết với tỷ lệ nguy cơ (HR) 0,36 cho các sự kiện tổng hợp (P = 0,02), cho thấy sự giảm đáng kể nguy cơ biến cố nghiêm trọng và tử vong.
Những hiểu biết từ sinh hiệu: Khám phá cơ chế tác động
Một trong những điểm mạnh của thử nghiệm PARADIGM là việc bao gồm các sinh hiệu phụ trợ để xác nhận hoạt động sinh học của thuốc. Các nhà nghiên cứu quan sát thấy PrimeC bảo tồn mức transferrin (sự khác biệt 1,90 μmol/L; P = 0,03) và xóa bỏ mối tương quan âm giữa ferritin và điểm số ALSFRS-R được nhìn thấy trong nhóm giả dược. Điều này cho thấy PrimeC có thể thành công điều chỉnh cân bằng sắt, vốn thường bị rối loạn trong não ALS.
Ngoài ra, một số microRNA liên quan đến ALS đã được giảm biểu hiện đáng kể trong nhóm PrimeC, bao gồm miR-199a-3p, miR-199a-5p, miR-181a-5p và miR-181b-5p. Các miRNA này liên quan đến các phản ứng căng thẳng tế bào và suy giảm thần kinh. Sự điều chỉnh của chúng cung cấp bằng chứng khách quan rằng PrimeC đang tác động vào các mục tiêu phân tử mong muốn.
Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả của thử nghiệm PARADIGM rất đáng khích lệ cho cộng đồng ALS. Mặc dù các thử nghiệm giai đoạn 2 chủ yếu được thiết kế để đánh giá an toàn và liều lượng, tín hiệu chức năng và sự sống còn đáng kể được quan sát trong giai đoạn kéo dài dài hạn cho thấy PrimeC có thể có tác động thay đổi bệnh. Việc bảo tồn chức năng bulbar đặc biệt đáng chú ý, vì các triệu chứng bulbar thường dẫn đến tình trạng bệnh nặng và suy giảm chất lượng cuộc sống nhanh chóng.
Tuy nhiên, các bác sĩ phải cẩn trọng khi diễn giải các kết quả này. Thử nghiệm có kích thước mẫu tương đối nhỏ (n=68), và dữ liệu so sánh 18 tháng bao gồm những người tham gia chuyển từ giả dược sang điều trị hoạt tính, điều này có thể gây phức tạp trong việc diễn giải. Kết quả dự kiến về TDP-43 từ exosome do tế bào thần kinh tạo ra sẽ rất quan trọng, vì protein TDP-43 là dấu hiệu đặc trưng của gần 97% trường hợp ALS.
Kết luận: Hướng tới các thử nghiệm xác nhận giai đoạn 3
Thử nghiệm PARADIGM đã thành công trong việc chứng minh an toàn và khả năng dung nạp của PrimeC ở người mắc ALS. Dữ liệu hiệu quả thứ cấp và sự thay đổi sinh hiệu cung cấp lý do vững chắc để tiếp tục phát triển lâm sàng. Một thử nghiệm giai đoạn 3 lớn hơn, xác nhận là bước tiếp theo cần thiết để xác thực các kết quả này và có thể đưa một liệu pháp bảo vệ thần kinh đa mục tiêu mới đến giường bệnh. Hiện tại, PrimeC là một ứng viên hứa hẹn trong vũ khí bảo vệ thần kinh đang phát triển.
Đăng ký thử nghiệm và tài trợ
Nghiên cứu này đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT05357950). Thử nghiệm được hỗ trợ bởi NeuroSense Therapeutics. Các nhà nghiên cứu bày tỏ lòng biết ơn đối với người tham gia và gia đình của họ vì đóng góp quý báu của họ cho nghiên cứu ALS.
Tài liệu tham khảo
1. Cudkowicz M, Drory VE, Chio A, et al. An toàn và hiệu quả của PrimeC trong bệnh teo cơ vận động: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên PARADIGM. JAMA Neurology. 2026. PMID: 41837970.
2. Brown RH, Al-Chalabi A. Bệnh teo cơ vận động. N Engl J Med. 2017;377(2):162-172.
3. Masrori P, Van Damme P. Bệnh teo cơ vận động: Một bài đánh giá lâm sàng. Eur J Neurol. 2020;27(10):1918-1929.