Phòng ngừa kháng virus làm cân bằng sân chơi: Sử dụng an toàn ICI cho bệnh nhân HBV-HCC có tải lượng virus cao

Những điểm nổi bật

1. Dữ liệu quan sát tiền cứu xác nhận rằng nguy cơ tái hoạt HBV giữa bệnh nhân HCC có tải lượng DNA HBV thấp (≤ 500 IU/ml) và cao (> 500 IU/ml) là tương đương khi nhận phòng ngừa kháng virus đồng thời.

2. Nghiên cứu báo cáo tỷ lệ tái hoạt HBV là 4,5% trong nhóm tải lượng thấp và 6,1% trong nhóm tải lượng cao, không có sự khác biệt thống kê đáng kể (p = 0,29).

3. Tần suất viêm gan liên quan đến HBV và gián đoạn điều trị ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICI) không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm, cho thấy tải lượng virus ban đầu cao không nên là rào cản đối với liệu pháp miễn dịch tiên tiến.

Giới thiệu: Sự giao thoa giữa HBV và liệu pháp miễn dịch trong HCC

HCC vẫn là một thách thức về sức khỏe toàn cầu, đặc biệt ở các vùng có nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính phổ biến. Bối cảnh điều trị cho HCC tiên tiến đã được cách mạng hóa bởi ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICIs), cụ thể là những ức chế programmed cell death-1 (PD-1) hoặc ligand của nó (PD-L1). Tuy nhiên, mối lo ngại kéo dài trong thực hành lâm sàng là nguy cơ tái hoạt HBV (HBVr). Trong liệu pháp miễn dịch, việc phục hồi chức năng tế bào T có thể lý thuyết dẫn đến phản ứng miễn dịch mạnh mẽ chống lại tế bào gan bị nhiễm HBV, hoặc ngược lại, điều chỉnh miễn dịch có thể thúc đẩy sự nhân lên của virus.

Lịch sử cho thấy hầu hết các thử nghiệm lâm sàng tiêu biểu về ICIs trong HCC đều áp dụng tiêu chí bao gồm nghiêm ngặt về mức độ tải lượng DNA HBV ban đầu, thường loại trừ bệnh nhân có tải lượng virus vượt quá 100 hoặc 500 IU/ml. Cách tiếp cận thận trọng này đã để lại một phần lớn dân số bệnh nhân thực tế—những người có tải lượng virus ban đầu cao—không có hướng dẫn dựa trên bằng chứng rõ ràng. Nghiên cứu tiền cứu này (NCT04680598) nhằm giải quyết khoảng trống này bằng cách đánh giá xem tải lượng virus ban đầu cao có thực sự tăng nguy cơ HBVr khi bệnh nhân được bảo vệ bằng các chất kháng virus hiện đại hay không.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát tiền cứu này được thực hiện để so sánh kết quả lâm sàng và tỷ lệ HBVr giữa các bệnh nhân HCC dương tính với HBsAg được điều trị bằng kháng thể PD-1/L1. Các nhà nghiên cứu tuyển chọn 1.015 người tham gia từ tháng 12 năm 2020 đến tháng 2 năm 2024. Một thành phần quan trọng của giao thức nghiên cứu là yêu cầu tất cả người tham gia phải nhận phòng ngừa kháng virus đồng thời bắt đầu từ khi khởi động điều trị ICI.

Phân loại người tham gia

Dân số nghiên cứu được chia thành hai nhóm riêng biệt dựa trên tải lượng virus ban đầu:

1. Nhóm HBV DNA thấp: Bệnh nhân có tải lượng HBV DNA ≤ 500 IU/ml (n = 356).

2. Nhóm HBV DNA cao: Bệnh nhân có tải lượng HBV DNA > 500 IU/ml (n = 659).

Điểm cuối chính là tỷ lệ tái hoạt HBV, được định nghĩa theo các tiêu chuẩn lâm sàng tiêu chuẩn (thường là sự tăng đáng kể của HBV DNA từ mức ban đầu hoặc ngưỡng tuyệt đối cho những người trước đây không thể phát hiện). Điểm cuối phụ bao gồm tần suất viêm gan liên quan đến tái hoạt và tỷ lệ gián đoạn điều trị ICI do biến cố gan.

Kết quả chính: An toàn và động lực virus

Kết quả của phân tích quy mô lớn này cung cấp dữ liệu đáng tin cậy cho các bác sĩ quản lý các trường hợp HCC phức tạp. Mặc dù nhóm DNA cao có đặc điểm bệnh lý hung hiểm hơn, nhưng các kết quả an toàn liên quan đến tái hoạt virus vẫn ổn định.

Tính chất cơ bản và gánh nặng bệnh tật

Đáng chú ý, nhóm HBV DNA cao đại diện cho một dân số lâm sàng khó khăn hơn. Nhóm này có tỷ lệ đáng kể hơn các bệnh nhân có:

– Tỷ lệ dương tính HBeAg (24,1% so với 7,0%, p < 0,001)

– ALBI (Albumin-Bilirubin) cấp 2-3 (49,9% so với 33,7%, p < 0,001)

– BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) giai đoạn C (83,3% so với 72,5%, p < 0,001)

Các yếu tố này thường tương quan với tiên lượng kém hơn và khả năng suy gan cao hơn, nhưng chúng không chuyển hóa thành sự tăng đáng kể các biến cố virus dưới sự bảo vệ của liệu pháp kháng virus.

Tái hoạt HBV và an toàn lâm sàng

Phân tích chính cho thấy tái hoạt HBV xảy ra ở 4,5% nhóm DNA thấp so với 6,1% nhóm DNA cao. Nguy cơ tương đối (RR) được tính toán là 1,24 (95% CI: 0,81-1,89; p = 0,29). Sự thiếu vắng ý nghĩa thống kê này cho thấy tải lượng virus ban đầu không phải là động lực chính của nguy cơ tái hoạt khi sử dụng phòng ngừa kháng virus mạnh.

Ngoài ra, hậu quả lâm sàng của tái hoạt là có thể quản lý. Viêm gan liên quan đến tái hoạt HBV xảy ra ở chỉ 1,7% nhóm thấp và 2,3% nhóm cao (p = 0,53). Quan trọng nhất đối với kết quả ung thư, tỷ lệ gián đoạn điều trị ICI do bất kỳ nguyên nhân nào—bao gồm cả vấn đề gan—là tương đương giữa các nhóm (25,8% so với 30,5%, p = 0,12).

Bình luận chuyên gia: Thay đổi mô hình

Kết quả của nghiên cứu NCT04680598 có ý nghĩa quan trọng đối với thiết kế của các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai và thực hành hàng ngày của ung thư học. Trong nhiều năm, cộng đồng ung thư học đã hoạt động dựa trên giả định rằng tải lượng virus cao là ‘bom hẹn giờ’ trong liệu pháp miễn dịch. Nghiên cứu này cho thấy ‘bom’ có thể được vô hiệu hóa hiệu quả bằng các chất kháng virus nucleos(t)ide analogues (NAs) như entecavir hoặc tenofovir.

Sự hợp lý sinh học và hiểu biết cơ chế

Cơ chế tái hoạt HBV dưới tác dụng của ICI khác biệt với hóa trị liệu độc tính hoặc các chất làm cạn kiệt tế bào B (như rituximab). Trong khi hóa trị liệu gây ức chế miễn dịch trực tiếp, ICIs tăng cường hệ thống miễn dịch. Sự tái hoạt được quan sát trong nghiên cứu này có thể phản ánh sự tương tác phức tạp giữa hoạt động tế bào T được phục hồi và kho virus gốc. Thực tế là tỷ lệ tái hoạt vẫn thấp trong nhóm DNA cao cho thấy NAs rất hiệu quả trong việc ức chế sự nhân lên của virus ngay cả khi hệ thống miễn dịch đang được kích thích dược lý.

Tính tổng quát lâm sàng và hạn chế

Mặc dù kết quả đầy hứa hẹn, các bác sĩ cần lưu ý rằng đây là một nghiên cứu quan sát. Việc quản lý liệu pháp kháng virus (lựa chọn thuốc và thời gian) phù hợp với tiêu chuẩn chăm sóc nhưng không được ngẫu nhiên hóa nghiêm ngặt. Ngoài ra, nghiên cứu nhấn mạnh sự cần thiết của ‘phòng ngừa đồng thời’; các kết quả này không nên được sử dụng để biện minh cho việc không sử dụng liệu pháp kháng virus ở bệnh nhân có tải lượng virus cao.

Kết luận: Ý nghĩa đối với thực hành lâm sàng

Nghiên cứu tiền cứu này cung cấp bằng chứng vững chắc rằng bệnh nhân HCC có HBV DNA > 500 IU/ml có thể an toàn nhận liệu pháp ức chế PD-1/L1, miễn là họ đang sử dụng phòng ngừa kháng virus đồng thời. Nguy cơ tái hoạt HBV và viêm gan liên quan là thấp và không khác biệt đáng kể so với bệnh nhân có tải lượng virus ban đầu thấp. Những kết quả này hỗ trợ một cách tiếp cận bao gồm hơn đối với liệu pháp miễn dịch cho HCC liên quan đến HBV, có thể mở rộng các phương pháp điều trị kéo dài cuộc sống đến một dân số bệnh nhân rộng hơn.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu này đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT04680598). Kinh phí được cung cấp bởi các khoản tài trợ nghiên cứu sức khỏe quốc gia và khu vực dành cho việc phát triển liệu pháp ung thư và quản lý bệnh truyền nhiễm.

Tài liệu tham khảo

1. Du Z, Lai Z, Huang Y, et al. HBV Reactivation in Patients with Hepatocellular Carcinoma Treated with PD-1/L1 Antibodies and Concurrent Antiviral Prophylaxis Agents: A Prospective Observational Study. Clin Cancer Res. 2025 Dec 8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2859. PMID: 41359400.

2. El-Khoueiry AB, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017.

3. Lau G, et al. Risk of HBV reactivation in patients with cancer receiving immune checkpoint inhibitors: A systematic review. Hepatology. 2021.