Những điểm nổi bật
– Phân tích cuối cùng của thử nghiệm quốc tế CARES-310 giai đoạn 3 báo cáo thời gian sống sót trung bình là 23,8 tháng với camrelizumab kết hợp với rivoceranib so với 15,2 tháng với sorafenib (HR 0,64).
– Thời gian sống sót không tiến triển cũng thuận lợi cho sự kết hợp (trung bình 5,6 so với 3,7 tháng; HR 0,54).
– Phác đồ điều trị gây ra tỷ lệ cao hơn của các tác dụng phụ liên quan đến điều trị cấp độ 3 đến 4, đặc biệt là tăng huyết áp và tăng men gan, nhưng các nhà nghiên cứu đánh giá độc tính có thể quản lý được với giám sát và chăm sóc hỗ trợ.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Ung thư tế bào gan vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Nhiều bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn tiên tiến hoặc không thể cắt bỏ, khi đó điều trị hệ thống là nền tảng chính. Sorafenib, một chất ức chế đa kinase, đã thiết lập lợi ích sống sót cách đây hơn một thập kỷ và là cơ sở cho các thử nghiệm tiếp theo. Bối cảnh điều trị đã phát triển nhanh chóng sau khi được phê duyệt các sự kết hợp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, nổi bật nhất là atezolizumab kết hợp với bevacizumab, đã làm thay đổi điều trị hàng đầu bằng cách kết hợp ức chế PD-L1 với ức chế VEGF. Tuy nhiên, khả năng tiếp cận, chống chỉ định đối với bevacizumab, sự khác biệt về nguyên nhân khu vực như vi-rút viêm gan B phổ biến, và độ nhạy cảm thay đổi tạo ra nhu cầu chưa được đáp ứng và yêu cầu các phác đồ hàng đầu thay thế.
Lý thuyết sinh học để kết hợp các kháng thể chống PD-1 với ức chế đường dẫn truyền VEGF là vững chắc. Ức chế VEGF có thể làm chuẩn hóa cấu trúc mạch máu bất thường của khối u, giảm các yếu tố ức chế miễn dịch myeloid và thúc đẩy xâm nhập tế bào T, có thể tăng cường hiệu quả ức chế điểm kiểm soát. Rivoceranib (còn được biết đến với tên apatinib) là một chất ức chế VEGFR2 chọn lọc uống. Camrelizumab là một kháng thể đơn dòng chống PD-1. Dữ liệu giai đoạn sớm trước đây đã báo hiệu hoạt động hứa hẹn cho các chất ức chế tyrosine kinase thụ thể VEGF kết hợp với ức chế PD-1/PD-L1 trong HCC; CARES-310 là thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên giai đoạn 3 đầu tiên so sánh một chất ức chế VEGFR2 chọn lọc cộng thêm kháng thể PD-1 với sorafenib ở giai đoạn hàng đầu.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
CARES-310 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, quốc tế giai đoạn 3 được thực hiện tại 95 địa điểm trên 13 quốc gia và vùng lãnh thổ. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn là người lớn mắc ung thư tế bào gan không thể cắt bỏ hoặc di căn, chưa có điều trị hệ thống nào cho HCC, và trạng thái hiệu suất ECOG 0 hoặc 1. Đặc điểm cơ bản chính bao gồm giới tính nam chiếm ưu thế và chủng tộc Á châu; 83% người tham gia là người Á, phản ánh tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến HBV cao ở một phần dân số tham gia nghiên cứu.
Người tham gia được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận camrelizumab 200 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 2 tuần cộng với rivoceranib 250 mg uống mỗi ngày một lần, hoặc sorafenib 400 mg uống mỗi ngày hai lần. Các điểm kết thúc chính là thời gian sống sót không tiến triển được đánh giá bởi ủy ban xem xét độc lập mù, và thời gian sống sót tổng thể trong quần thể điều trị theo ý định. Phân tích an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều điều trị. Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov, mã định danh NCT03764293, và được tài trợ bởi Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals và Elevar Therapeutics.
Kết quả chính và hiệu quả
Dân số và theo dõi
Từ tháng 6 năm 2019 đến tháng 3 năm 2021, 543 bệnh nhân đã được phân ngẫu nhiên: 272 người vào nhóm camrelizumab cộng với rivoceranib và 271 người vào nhóm sorafenib. Thời gian theo dõi trung bình tại phân tích cuối cùng (ngày 14 tháng 6 năm 2023) là 22,1 tháng (IQR 11,9–30,3) trong nhóm kết hợp và 14,9 tháng (IQR 7,2–28,3) trong nhóm sorafenib.
Thời gian sống sót tổng thể
Kết quả chính về thời gian sống sót tổng thể thuận lợi cho camrelizumab cộng với rivoceranib. Thời gian sống sót trung bình là 23,8 tháng (95% CI 20,6–27,2) với sự kết hợp so với 15,2 tháng (95% CI 13,2–18,5) với sorafenib (hệ số nguy cơ 0,64; 95% CI 0,52–0,79; p một chiều <0,0001). Sự khác biệt tuyệt đối 8,6 tháng này có ý nghĩa lâm sàng và được duy trì mặc dù thiết kế mở nhãn và sự khác biệt về thời gian theo dõi giữa các nhóm.
Thời gian sống sót không tiến triển và đáp ứng
Thời gian sống sót không tiến triển được đánh giá bởi ủy ban xem xét độc lập mù là 5,6 tháng (95% CI 5,5–7,4) trong nhóm kết hợp so với 3,7 tháng (95% CI 3,1–3,7) với sorafenib (HR 0,54; 95% CI 0,44–0,67; p một chiều <0,0001). Tỷ lệ đáp ứng khách quan và thời gian đáp ứng thuận lợi cho nhóm camrelizumab cộng với rivoceranib, phù hợp với các kết quả kiểm soát bệnh và sống sót được báo cáo.
Điểm kết thúc thứ cấp và phân tích nhóm con
Bản thảo đầy đủ cung cấp dữ liệu điểm kết thúc thứ cấp bổ sung và phân tích nhóm con. Mặc dù lợi ích về thời gian sống sót tổng thể nhất quán trong nhiều nhóm con được lên kế hoạch trước, nhưng cần lưu ý sự chiếm ưu thế của bệnh nhân Á châu và nguyên nhân HBV trong nhóm. Lợi ích được quan sát cần được hiểu trong bối cảnh đặc điểm dân số cơ bản và tiêu chuẩn chăm sóc địa phương.
Hồ sơ an toàn và khả năng chịu đựng
Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị xảy ra nhiều hơn và nghiêm trọng hơn trong nhóm camrelizumab cộng với rivoceranib so với sorafenib. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị phổ biến nhất cấp độ 3 hoặc 4 trong nhóm kết hợp là tăng huyết áp (38%), tăng aspartate aminotransferase (17%), tăng alanine aminotransferase (14%), và hội chứng đỏ da bàn tay chân (12%). So sánh với nhóm sorafenib, tỷ lệ tăng huyết áp cấp độ 3 hoặc 4 là 15% bệnh nhân, tăng AST là 5%, tăng ALT là 3%, và hội chứng đỏ da bàn tay chân là 16%.
Các sự cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị xảy ra ở 25% bệnh nhân nhận sự kết hợp và 7% những người nhận sorafenib. Có các sự cố tử vong liên quan đến điều trị trong mỗi nhóm (mỗi nhóm một bệnh nhân). Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng các tác dụng phụ có thể quản lý được với việc điều chỉnh liều lượng, ngừng thuốc, và các biện pháp hỗ trợ tiêu chuẩn. Tuy nhiên, tỷ lệ cao hơn của tăng huyết áp và tăng men gan với rivoceranib cộng với camrelizumab yêu cầu giám sát cẩn thận, đặc biệt là ở bệnh nhân có chức năng gan bị tổn thương hoặc bệnh lý tim mạch.
Giải thích lâm sàng và vị trí trong bối cảnh điều trị
CARES-310 chứng minh lợi ích sống sót tổng thể mạnh mẽ cho camrelizumab cộng với rivoceranib so với sorafenib trong HCC không thể cắt bỏ ở giai đoạn đầu. Mức độ lợi ích có ý nghĩa lâm sàng và bổ sung thêm một phác đồ vào kho vũ khí điều trị hàng đầu đang mở rộng cho HCC tiên tiến.
Bối cảnh so sánh
Atezolizumab cộng với bevacizumab đã đặt ra một tiêu chuẩn cao cho điều trị hàng đầu bằng cách chứng minh lợi ích sống sót đáng kể so với sorafenib trong IMbrave150. Các sự kết hợp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với chiến lược chống VEGF là hợp lý về mặt sinh học và đã được xác minh về mặt lâm sàng. CARES-310 củng cố khái niệm rằng việc ghép đôi ức chế PD-1/PD-L1 với ức chế đường dẫn truyền VEGF có thể mang lại kết quả tốt hơn so với điều trị đơn chất ức chế đa kinase. Tuy nhiên, các so sánh giữa các thử nghiệm nên được thực hiện thận trọng vì sự khác biệt về thiết kế thử nghiệm, dân số bệnh nhân, phân phối địa lý, nguyên nhân bệnh gan cơ bản, và các liệu pháp tiếp theo.
Chọn bệnh nhân và xem xét thực tế
Các xem xét thực tế quan trọng bao gồm hồ sơ độc tính, yêu cầu giám sát, và bệnh lý đồng mắc của bệnh nhân. Tỷ lệ cao của tăng huyết áp cấp độ 3 đến 4 và rối loạn men gan gợi ý tầm quan trọng của việc đánh giá rủi ro tim mạch cơ bản, kiểm soát huyết áp chủ động, và theo dõi gan thường xuyên trong quá trình điều trị. Ở những nơi bevacizumab hoặc chống đông máu toàn thân bị chống chỉ định, hoặc khả năng tiếp cận bevacizumab bị hạn chế, một kháng thể PD-1 cộng với chất ức chế VEGFR2 uống có thể cung cấp một lựa chọn thay thế khả thi.
Bình luận chuyên gia và hạn chế
Điểm mạnh
CARES-310 là một thử nghiệm ngẫu nhiên quốc tế giai đoạn 3 lớn với đánh giá tiến triển độc lập mù và điểm kết thúc sống sót tổng thể được xác định trước. Lợi ích sống sót là nhất quán giữa các điểm kết thúc chính và được duy trì tại phân tích cuối cùng với theo dõi kéo dài.
Hạn chế
Thử nghiệm mở nhãn và sử dụng sorafenib làm đối chứng. Kể từ thời điểm bắt đầu và hoàn thành nghiên cứu, atezolizumab cộng với bevacizumab và các sự kết hợp dựa trên miễn dịch khác đã trở thành tiêu chuẩn ở nhiều khu vực, vì vậy các so sánh trực tiếp với các tiêu chuẩn mới hơn này thiếu. Dân số chủ yếu là người Á với tỷ lệ cao mắc bệnh liên quan đến HBV, có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa sang các khu vực mà HCV và bệnh gan mỡ không do rượu là nguyên nhân phổ biến. Ngoài ra, thời gian theo dõi trung bình dài hơn trong nhóm kết hợp so với nhóm sorafenib, đòi hỏi giải thích cẩn thận, mặc dù phân tích sống sót theo ý định điều trị giảm thiểu rủi ro thiên lệch. Dữ liệu về các liệu pháp sau tiến triển và các dấu hiệu sinh học không được nhấn mạnh trong kết quả chính và là các lĩnh vực cần đánh giá sâu hơn.
Hợp lý sinh học và hiểu biết dịch chuyển
Lợi ích được quan sát phù hợp với bằng chứng tiền lâm sàng và dịch chuyển hỗ trợ sự cộng hưởng giữa ức chế đường dẫn truyền VEGF và ức chế PD-1. Ức chế VEGFR2 có thể điều chỉnh cấu trúc mạch máu khối u và môi trường vi mô miễn dịch để tăng cường miễn dịch chống khối u. Các nghiên cứu tương quan trong tương lai đánh giá sự thay đổi xâm nhập miễn dịch, biểu hiện PD-L1, và các dấu hiệu sinh học của quá trình tạo mạch có thể làm rõ bệnh nhân nào thu được lợi ích lớn nhất và giúp tinh chỉnh lựa chọn.
Kết luận và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả cuối cùng của CARES-310 xác nhận camrelizumab cộng với rivoceranib là một lựa chọn hàng đầu hiệu quả cho HCC không thể cắt bỏ, tạo ra sự cải thiện đáng kể về thời gian sống sót trung bình so với sorafenib. Phác đồ có hồ sơ độc tính riêng biệt với tỷ lệ cao hơn của tăng huyết áp cấp độ cao và rối loạn men gan, đòi hỏi lựa chọn bệnh nhân và giám sát cẩn thận. Trong các bối cảnh lâm sàng nơi atezolizumab cộng với bevacizumab hoặc các tiêu chuẩn dựa trên miễn dịch khác không có sẵn hoặc bị chống chỉ định, camrelizumab cộng với rivoceranib cung cấp một lựa chọn đã được xác nhận.
Câu hỏi chưa được trả lời và hướng đi trong tương lai
So sánh trực tiếp với các sự kết hợp miễn dịch tiêu chuẩn hiện tại, theo dõi an toàn dài hạn, và các nghiên cứu hiệu quả thực tế sẽ quan trọng để xác định vị trí tối ưu của phác đồ này trong thực hành. Các chiến lược dựa trên dấu hiệu sinh học để dự đoán lợi ích và giảm thiểu độc tính vẫn là nhu cầu chưa được đáp ứng. Cuối cùng, các nỗ lực để đánh giá hiệu quả trên các nguyên nhân và nhóm dân tộc đa dạng sẽ giúp mở rộng phạm vi áp dụng.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
CARES-310 được tài trợ bởi Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals và Elevar Therapeutics. Nghiên cứu đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov dưới mã định danh NCT03764293.
Tài liệu tham khảo
1. Qin S, Gu S, Chan SL, et al; Nhóm Nghiên cứu CARES-310. Camrelizumab cộng với rivoceranib so với sorafenib như một liệu pháp hàng đầu cho HCC không thể cắt bỏ (CARES-310): phân tích cuối cùng của một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, quốc tế, giai đoạn 3. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1598-1611. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00543-1.
2. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab cộng với bevacizumab trong HCC không thể cắt bỏ. N Engl J Med. 2020;382:1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
3. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib trong HCC tiên tiến. N Engl J Med. 2008;359:378-390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857.
Ghi chú của tác giả
Bài viết này dành cho các bác sĩ và chuyên gia chăm sóc sức khỏe tìm kiếm một tóm tắt dựa trên bằng chứng và giải thích lâm sàng về phân tích cuối cùng của CARES-310. Nó nhấn mạnh hiệu quả, an toàn, và các xem xét thực tế để triển khai camrelizumab cộng với rivoceranib trong thực hành, đồng thời công nhận nhu cầu về nghiên cứu so sánh và dấu hiệu sinh học.