Giới thiệu và Bối cảnh
Chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) — các loại thuốc giải phóng phản ứng T tế bào chống lại khối u — đã cải thiện kết quả ở nhiều loại ung thư. Tuy nhiên, cơ chế kích hoạt miễn dịch của chúng cũng gây ra các sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs). Trong số đó, các tác dụng độc hại tim mạch (CV) đã trở thành một vấn đề cấp bách vì chúng có thể đột ngột, nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong. Hội Quốc tế về Tim và Ung thư (ICOS) đã tập hợp các bác sĩ tim mạch, bác sĩ ung thư, bác sĩ huyết học và các chuyên gia liên quan để đưa ra một tuyên bố vị trí toàn diện về các tác dụng độc hại tim mạch liên quan đến ICI, được công bố trên JAMA Oncology (Herrmann et al., 2025). Tuyên bố này tổng hợp các bằng chứng gần đây và đồng thuận chuyên gia để hướng dẫn chẩn đoán, phân cấp, điều trị, giám sát và quyết định tiếp tục hoặc thử lại liệu pháp ICI.
Tài liệu của ICOS có ý nghĩa hiện tại vì: 1) ICIs được sử dụng trong nhiều chỉ định hơn và trong các phác đồ kết hợp, tăng cường phơi nhiễm; 2) nhận biết lâm sàng đã mở rộng từ viêm cơ tim fulminant đến một phổ bao gồm tăng troponin không triệu chứng, bệnh màng ngoài tim, loạn nhịp và các sự kiện xơ vữa động mạch tăng tốc; và 3) các chiến lược điều hòa miễn dịch mới (ví dụ, abatacept) cung cấp các lựa chọn điều trị mới nhưng thiếu bằng chứng ngẫu nhiên.
Các hướng dẫn trước đây (ASCO 2018; Hướng dẫn cardio-oncology của ESC) chủ yếu tập trung vào viêm cơ tim liên quan đến miễn dịch. Tuyên bố vị trí mới của ICOS mở rộng phạm vi, cung cấp các thuật toán thực tế và nhấn mạnh các khoảng trống cần nghiên cứu.
Những Điểm Nổi bật của Hướng dẫn Mới
Các chủ đề chính và những điểm cần ghi nhớ từ tuyên bố vị trí của ICOS:
– Viêm cơ tim vẫn là mối lo ngại chính về CV nhưng tồn tại trên một phổ lâm sàng rộng, từ tăng troponin đơn lẻ đến bệnh nặng đe dọa tính mạng. Tỷ lệ tử vong đã giảm nhưng rủi ro vẫn tồn tại.
– Các tác dụng độc hại CV mở rộng beyond viêm cơ tim: viêm màng ngoài tim, viêm mạch máu, tăng tốc xơ vữa động mạch do ICI (với nhồi máu cơ tim và đột quỵ), suy tim không viêm (stress cardiomyopathy) và loạn nhịp.
– Phát hiện sớm và quản lý đa ngành nhanh chóng là thiết yếu. Phương pháp tiếp cận chuẩn hóa sử dụng đánh giá lâm sàng, ECG, troponin tim, natriuretic peptides, siêu âm tim, MRI tim (CMR) và sinh thiết nội mạc tim (EMB) có chọn lọc được khuyến nghị.
– Điều trị được phân loại theo mức độ rủi ro: corticosteroids là hàng đầu cho viêm cơ tim nghi ngờ; liều cao corticosteroids tiêm tĩnh mạch được chỉ định cho bệnh từ trung bình đến nặng. Đối với các trường hợp không đáp ứng corticosteroids hoặc đe dọa tính mạng, thêm điều trị ức chế miễn dịch (ví dụ, mycophenolate, antithymocyte globulin, abatacept, tocilizumab, IVIG, plasmapheresis) được xem xét dựa trên tình huống lâm sàng và kinh nghiệm của trung tâm.
– Việc thử lại ICI có thể ở một số bệnh nhân có độc tính nhẹ hoặc đã hồi phục sau khi xem xét kỹ lưỡng đa ngành, nhưng thường không khuyến khích sau viêm cơ tim nặng hoặc fulminant.
Những ngữ cảnh lâm sàng được nhấn mạnh: đánh giá rủi ro tim cơ bản trước khi bắt đầu ICI, giám sát cá nhân hóa cho bệnh nhân có nguy cơ cao, can thiệp cấp cứu tim mạch cho viêm cơ tim nghi ngờ, và quyết định chung về việc tiếp tục điều trị.
Các Khuyến nghị Cập nhật và Những Thay đổi Chính so với Hướng dẫn Trước
Những gì mới hoặc khác biệt trong tuyên bố của ICOS so với hướng dẫn trước đó (ví dụ, ASCO 2018, Hướng dẫn cardio-oncology của ESC):
– Phân loại rộng hơn: Tuyên bố này liệt kê rõ ràng một phổ rộng hơn các tác dụng tim mạch của ICI ngoài viêm cơ tim, bao gồm các cardiomyopathies không viêm và tăng tốc xơ vữa động mạch do ICI.
– Nhấn mạnh chẩn đoán: ICOS đặt emphasis mạnh mẽ hơn vào việc theo dõi troponin và ECG cơ bản và định kỳ cho bệnh nhân có nguy cơ cao và cung cấp thuật toán chẩn đoán từng bước tích hợp troponin, ECG, echo, CMR và EMB.
– Quản lý theo mức độ: Tuyên bố vị trí làm rõ quản lý phân cấp theo mức độ nghiêm trọng (tăng troponin không triệu chứng → nhẹ → trung bình → nặng/fulminant viêm cơ tim) và liên kết cường độ điều trị với mức độ.
– Các lựa chọn điều trị mới: Mặc dù corticosteroids vẫn là hàng đầu, tuyên bố công nhận kinh nghiệm lâm sàng ngày càng tăng với các chất như abatacept và antithymocyte globulin cho các trường hợp không đáp ứng và thảo luận về rủi ro/điểm chưa rõ.
– Hướng dẫn thử lại: ICOS cung cấp cách tiếp cận chi tiết hơn, có điều kiện về việc thử lại ICI sau độc tính tim mạch, nhấn mạnh quyết định cá nhân hóa và chịu đựng rủi ro.
Bằng chứng thúc đẩy cập nhật bao gồm các đăng ký đa trung tâm lớn và các loạt trường hợp (Mahmood et al., 2018) chứng minh các biểu hiện đa dạng, tỷ lệ tử vong thấp hơn nhưng vẫn tồn tại trong viêm cơ tim, và các loạt trường hợp nhỏ báo cáo lợi ích từ các điều chỉnh miễn dịch có mục tiêu.
Các Khuyến nghị Theo Chủ Đề
Lưu ý: Tuyên bố vị trí của ICOS dựa trên đồng thuận; không phải tất cả các khuyến nghị đều được đánh giá với các điểm số GRADE chính thức. Dưới đây là các khuyến nghị cốt lõi, thực tế được tóm tắt theo chủ đề.
1) Đánh giá cơ bản và phân loại rủi ro
– Trước khi bắt đầu ICI, thực hiện đánh giá CV cơ bản: tiền sử, khám lâm sàng tập trung, ECG. Xét nghiệm troponin tim I hoặc T và natriuretic peptide ở bệnh nhân có bệnh tim mạch đã biết hoặc những người được dự kiến sử dụng phác đồ kết hợp ICI hoặc có các đặc điểm nguy cơ cao khác.
– Đối với bệnh nhân có bệnh tim mạch đang hoạt động (MI gần đây, suy tim có triệu chứng, loạn nhịp không kiểm soát), tối ưu hóa tình trạng tim mạch và tham khảo ý kiến cardio-oncology trước khi bắt đầu ICI.
2) Giám sát trong quá trình điều trị ICI
– Giám sát troponin định kỳ cho tất cả các bệnh nhân ICI không được yêu cầu bởi ICOS, nhưng giám sát có mục tiêu được khuyến nghị cho các nhóm có nguy cơ cao (phác đồ kết hợp ICI, bệnh tim mạch sẵn có, điều trị ung thư gây độc tim mạch trước đó).
– Lịch giám sát được đề xuất cho bệnh nhân có nguy cơ cao: ECG và troponin trước mỗi chu kỳ trong 6–12 tuần đầu (khi viêm cơ tim xảy ra nhiều nhất), sau đó theo chỉ định lâm sàng.
3) Tiếp cận chẩn đoán đối với viêm cơ tim hoặc độc tính CV nghi ngờ liên quan đến ICI
– Đánh giá ban đầu cho bất kỳ triệu chứng tim mới (đau ngực, khó thở, ngất, cảm giác đập nhanh) hoặc bất thường ECG/troponin mới nên bao gồm ECG, troponin tim, BNP/NT-proBNP, và siêu âm tim xuyên ngực (TTE).
– Nếu troponin tăng hoặc ECG bất thường, nhập viện để theo dõi và cấp tốc tham khảo ý kiến chuyên khoa tim mạch.
– MRI tim (CMR) được khuyến nghị để đánh giá viêm cơ tim (sưng và tăng cường muộn của gadolinium) khi có thể và khi bệnh nhân ổn định về mặt động lực học.
– Sinh thiết nội mạc tim (EMB) nên được xem xét khi kết quả sẽ thay đổi cách quản lý — ví dụ, kết quả CMR không phù hợp, biểu hiện không điển hình, hoặc khi xác nhận viêm cơ tim trước các quyết định dài hạn về ICI; EMB được ưu tiên trong các trường hợp fulminant hoặc khi chẩn đoán không chắc chắn.
4) Phân cấp và điều trị viêm cơ tim (phân loại thực tế)
– Tăng troponin không triệu chứng: Ngừng ICI, lặp lại troponin và ECG trong 24–48 giờ, xem xét ý kiến chuyên khoa tim mạch. Nếu troponin trở lại bình thường và không có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh học về viêm cơ tim, một số trung tâm có thể tiếp tục điều trị theo quyết định chung sau khi thảo luận chung.
– Viêm cơ tim nhẹ (có triệu chứng mà không có rối loạn động lực học và LVEF được bảo tồn): Ngừng ICI; khởi đầu corticosteroids (prednisone 0.5–1 mg/kg/ngày hoặc tương đương tiêm tĩnh mạch), theo dõi chặt chẽ trong bệnh viện hoặc theo dõi ngoại trú nhanh chóng, và thực hiện CMR. Xem xét theo dõi chuyên khoa tim mạch và giảm liều corticosteroids trong ít nhất 4–6 tuần dựa trên các chỉ số sinh học và triệu chứng.
– Viêm cơ tim trung bình (có triệu chứng với bằng chứng tổn thương cơ tim, giảm LVEF, hoặc loạn nhịp): Nhập viện, theo dõi động lực học, khởi đầu corticosteroids tiêm tĩnh mạch liều cao (methylprednisolone 1–2 mg/kg/ngày). Xem xét thêm ức chế miễn dịch (mycophenolate mofetil) nếu không đáp ứng trong 24–48 giờ.
– Viêm cơ tim nặng/fulminant (bất ổn động lực học, sốc tim, loạn nhịp thất ác tính): Chăm sóc cấp cứu ICU, corticosteroids tiêm tĩnh mạch liều cao (methylprednisolone 500–1000 mg mỗi ngày 1–3 ngày sau đó chuyển đổi), xem xét hỗ trợ tuần hoàn cơ học nếu cần. Đối với các trường hợp không đáp ứng corticosteroids, xem xét ức chế miễn dịch tăng cường: antithymocyte globulin, abatacept, tocilizumab, IVIG, hoặc plasmapheresis — quyết định cá nhân hóa và lý tưởng nhất là được đưa ra với sự tham gia của nhiều chuyên khoa.
Các lưu ý điều trị quan trọng:
– Tránh infliximab ở bệnh nhân có suy tim đáng kể vì nguy cơ làm xấu đi chức năng tim; infliximab có thể vẫn được xem xét cho các irAEs khác nhưng cần thận trọng trong độc tính tim mạch.
– Abatacept (một hợp chất fusion CTLA-4–Ig) và antithymocyte globulin đã cho thấy hứa hẹn trong các loạt trường hợp và được thảo luận như các lựa chọn cứu nguy, nhưng bằng chứng ngẫu nhiên còn thiếu; việc sử dụng chúng nên được tập trung ở các trung tâm có kinh nghiệm và lý tưởng nhất là được ghi lại trong các đăng ký.
5) Loạn nhịp và bệnh hệ thống dẫn truyền
– Theo dõi liên tục được khuyến nghị cho viêm cơ tim nghi ngờ vì loạn nhịp nhĩ và thất, cũng như block AV độ cao, có thể xảy ra.
– Quản lý loạn nhịp theo thực hành tiêu chuẩn của chuyên khoa tim mạch (chống loạn nhịp, đặt máy tạo nhịp, điều trị defibrillator khi cần thiết) trong khi xử lý viêm nền.
6) Bệnh màng ngoài tim và viêm mạch máu
– Viêm màng ngoài tim có thể xảy ra riêng lẻ hoặc cùng với viêm cơ tim. Điều trị bao gồm NSAIDs, colchicine, và corticosteroids theo thực hành tiêu chuẩn cho viêm màng ngoài tim trong khi xem xét việc ngừng ICI.
– Viêm mạch máu liên quan đến ICI có thể ảnh hưởng đến các mạch lớn hoặc nhỏ và nên được quản lý với sự tham gia của chuyên khoa miễn dịch học/tim mạch và ức chế miễn dịch theo mức độ nghiêm trọng của bệnh.
7) Sự kiện thiếu máu cục bộ và xơ vữa động mạch
– ICOS nhận thức rằng ICI có thể làm trầm trọng thêm xơ vữa động mạch mãn tính dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Khi nghi ngờ thiếu máu cục bộ, đánh giá với quy trình chuẩn và quản lý theo hướng dẫn chuyên khoa tim mạch/PCI.
– Tiếp tục phòng ngừa thứ cấp theo hướng dẫn và xem xét giảm thiểu mạnh mẽ các yếu tố nguy cơ trong và sau điều trị ICI.
8) Quyết định về việc tiếp tục và thử lại ICI
– Đối với viêm cơ tim nặng hoặc fulminant: ngắt ICI vĩnh viễn được khuyến nghị.
– Đối với tăng troponin không triệu chứng hoặc viêm cơ tim nhẹ đã hồi phục: có thể xem xét thử lại trong một môi trường đa ngành với sự đồng ý của bệnh nhân và theo dõi chặt chẽ.
– Quyết định chung: cân nhắc sự cấp bách kiểm soát ung thư, các phương pháp điều trị thay thế, mức độ nghiêm trọng của sự cố tim mạch, đáp ứng với ức chế miễn dịch, và giá trị của bệnh nhân.
9) Theo dõi và chăm sóc lâu dài
– Sau sự cố tim mạch liên quan đến ICI, theo dõi chuyên khoa tim mạch có cấu trúc được khuyến nghị: đánh giá lâm sàng, ECG, troponin, natriuretic peptide, và siêu âm tim theo khoảng thời gian được hướng dẫn bởi mức độ nghiêm trọng (ví dụ, sau 2–6 tuần, 3 tháng, và hơn).
– Đối với bệnh nhân có suy thất kéo dài, quản lý theo hướng dẫn suy tim (ACE inhibitors/ARBs/ARNI, beta-blockers, antagonists của glucocorticoid) tùy thuộc vào khả năng dung nạp.
Bình luận và Nhận xét của Chuyên gia
Perspectives của ủy ban và bình luận đáng chú ý từ tuyên bố của ICOS và các tác giả:
– Viêm cơ tim vẫn là trọng tâm chính, nhưng các bác sĩ phải duy trì một danh sách chẩn đoán rộng. “Hãy nghĩ đến viêm cơ tim, nhưng đừng bỏ qua thiếu máu cục bộ, viêm màng ngoài tim, hoặc suy giảm do loạn nhịp,” các tác giả khuyên (Herrmann et al., 2025).
– Ủy ban công nhận sự đa dạng trong thực hành: một số trung tâm thực hiện theo dõi troponin định kỳ cho tất cả bệnh nhân ICI trong khi những trung tâm khác dành cho các tình huống có nguy cơ cao. ICOS ủng hộ giám sát phù hợp với nguy cơ thay vì một yêu cầu phổ quát.
– Có sự lạc quan về điều chỉnh miễn dịch có mục tiêu (ví dụ, abatacept) cho viêm cơ tim không đáp ứng, nhưng các chuyên gia nhấn mạnh nhu cầu cấp bách về các thử nghiệm và đăng ký triển vọng để xác định hiệu quả và an toàn.
– Một chủ đề lặp lại là nhu cầu về các đường dẫn chăm sóc đa ngành bao gồm ung thư học, tim mạch học, chăm sóc cấp cứu, và khi cần thiết, miễn dịch học và thần kinh học. Sự can thiệp sớm của chuyên khoa tim mạch rút ngắn thời gian đến chẩn đoán và có thể cải thiện kết quả.
– Các tranh cãi chính bao gồm: chiến lược giám sát triển vọng (ai cần sàng lọc và tần suất như thế nào), ngưỡng cho xét nghiệm xâm lấn (EMB), và thuật toán cụ thể cho việc giảm liều corticosteroids và ức chế miễn dịch thứ hai. Tuyên bố cố ý để lại không gian cho việc thực hiện cụ thể của từng trung tâm trong khi ghi nhận những ưu tiên nghiên cứu này.
Tác động Thực tế đối với Các Nhà Lâm Sàng
– Áp dụng các khuyến nghị của ICOS yêu cầu các giao thức địa phương: thiết lập các đường dẫn cho đánh giá troponin/ECG nhanh chóng, truy cập CMR nhanh chóng, và tiêu chí rõ ràng cho tham khảo ý kiến chuyên khoa tim mạch.
– Giáo dục cho các đội ngũ ung thư để nhận biết các triệu chứng tim mạch và hành động kịp thời là quan trọng; nhiều trường hợp được phát hiện đầu tiên bởi các bác sĩ ung thư hoặc y tá ung thư.
– Xây dựng các hội đồng khối u đa ngành bao gồm chuyên môn cardio-oncology cho các quyết định phức tạp về việc tiếp tục hoặc thử lại ICI.
– Báo cáo các trường hợp cho các đăng ký tổ chức và xem xét việc đăng ký bệnh nhân vào các nghiên cứu triển vọng để tăng cường kiến thức về quản lý tối ưu.
Vignette hư cấu (minh họa):
John, một người đàn ông 62 tuổi mắc u hắc tố di căn, bắt đầu dùng ipilimumab và nivolumab kết hợp. Ông bị mệt mỏi và cảm giác đập nhanh sau chu kỳ thứ hai. ECG cho thấy có thay đổi dẫn truyền mới và troponin tăng. Chuyên khoa tim mạch tư vấn: John được nhập viện theo dõi, điều trị bằng methylprednisolone tiêm tĩnh mạch 1 mg/kg, và thực hiện CMR cho thấy viêm cơ tim. Đội ngũ khởi đầu giảm liều corticosteroids, ngừng liệu pháp ICI tiếp theo, và sau khi thảo luận đa ngành và hồi phục với troponin trở lại bình thường và triệu chứng cải thiện, họ chọn liệu pháp thay thế không ICI. Trường hợp này minh họa việc nhận biết nhanh chóng, theo dõi trong bệnh viện, điều trị corticosteroids liều cao, và quyết định chung về chiến lược điều trị ung thư — tất cả đều được khuyến nghị bởi tuyên bố của ICOS.
Khoảng Trống Kiến Thức và Ưu Tiên Nghiên Cứu
ICOS xác định một số lĩnh vực nghiên cứu ưu tiên:
– Các nghiên cứu triển vọng để xác định chiến lược giám sát tối ưu (ai cần sàng lọc và khoảng cách tối ưu) và ý nghĩa tiên lượng của tăng troponin đơn lẻ trong quá trình điều trị ICI.
– Các nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc kiểm soát để thử nghiệm các chất ức chế miễn dịch thứ hai (abatacept, antithymocyte globulin, tocilizumab) cho viêm cơ tim không đáp ứng corticosteroids.
– Các chỉ số sinh học và hình ảnh tốt hơn để dự đoán mức độ nghiêm trọng và hướng dẫn cường độ điều trị.
– Dữ liệu kết quả dài hạn để xác định các di chứng tim mạch của sự cố ICI và tinh chỉnh an toàn của việc thử lại.
Tài liệu tham khảo
– Herrmann J, Barac A, Carver J, et al. Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Cardiovascular Toxic Effects: International Cardio-Oncology Society Position Statement. JAMA Oncol. 2025 Nov 13. doi:10.1001/jamaoncol.2025.4543
– Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1755–1764. doi:10.1016/j.jacc.2018.02.037
– Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018;36(17):1714–1768. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385
– Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology: developed by the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361. (Đạo văn và khuyến nghị về theo dõi và quản lý độc tính tim mạch liên quan đến điều trị ung thư.)
– Các đánh giá và dữ liệu đăng ký đương đại được trích dẫn trong tuyên bố của ICOS và tài liệu ngày càng tăng về điều trị miễn dịch có mục tiêu cho các trường hợp không đáp ứng corticosteroids.
Tóm tắt
Tuyên bố vị trí của Hội Quốc tế về Tim và Ung thư tổng hợp các bằng chứng hiện tại và kinh nghiệm chuyên gia để cung cấp hướng dẫn thực tế, đa ngành cho việc nhận biết và quản lý các tác dụng độc hại tim mạch liên quan đến ICI. Các bác sĩ lâm sàng nên nhận biết phổ rộng các biểu hiện tim mạch, áp dụng giám sát phù hợp với nguy cơ, khởi đầu can thiệp chuyên khoa tim mạch nhanh chóng cho viêm cơ tim nghi ngờ, điều trị theo mức độ nghiêm trọng với corticosteroids liều cao là hàng đầu, và dành điều trị miễn dịch nâng cao cho các trường hợp không đáp ứng hoặc đe dọa tính mạng. Quyết định chung về việc thử lại ICI là thiết yếu. Đóng góp vào các khoảng trống kiến thức sẽ yêu cầu các nghiên cứu triển vọng và các đăng ký để hướng dẫn cải tiến dựa trên bằng chứng.