Nổi bật
– Trong mô hình chuột bị thương tổn thần kinh phụ (SNI) của đau thần kinh, SNI làm giảm giấc ngủ REM và làm gián đoạn nhịp điệu hoạt động vận động và nhiệt độ cơ thể ở cả hai giới; tăng tỉnh thức nổi bật ở phái nữ.
– Pregabalin liên tục (11 mg/kg/ngày) đã phục hồi giấc ngủ REM, cải thiện nhịp điệu hoạt động vận động và nhiệt độ, đảo ngược thay đổi biểu hiện gen nhịp sinh học cột sống, và tăng tần suất sóng sleep spindle và công suất sóng 3.5–5.5 Hz trong giấc ngủ REM.
– Morphine (6 mg/kg/ngày) không phục hồi cấu trúc giấc ngủ bị gián đoạn hoặc nhịp sinh học và có tác dụng hỗn hợp trên biểu hiện gen nhịp sinh học cột sống.
– Dữ liệu tiền lâm sàng này cho thấy việc lựa chọn thuốc giảm đau có thể ảnh hưởng đến giấc ngủ và cân bằng nhịp sinh học trong tình trạng đau thần kinh và cần được đánh giá lâm sàng.
Bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng
Đau thần kinh thường đi kèm với rối loạn chất lượng giấc ngủ và điều chỉnh nhịp sinh học. Bệnh nhân thường báo cáo giấc ngủ phân mảnh, khó duy trì giấc ngủ, và buồn ngủ ban ngày; những rối loạn này lại làm trầm trọng thêm cảm nhận đau và chất lượng cuộc sống. Quyết định điều trị trong đau thần kinh thường tập trung vào giảm đau, kết quả chức năng, và các tác dụng phụ, nhưng ảnh hưởng khác biệt của các loại thuốc giảm đau đối với cấu trúc giấc ngủ và nhịp sinh học chưa được chú ý. Hiểu rõ liệu các loại thuốc phổ biến có khác biệt về tác động lên giấc ngủ và cân bằng nhịp sinh học hay không có thể giúp hướng dẫn việc lựa chọn điều trị cho bệnh nhân có rối loạn giấc ngủ nghiêm trọng.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Dai và cộng sự (Anesthesiology, 2025) sử dụng mô hình chuột bị thương tổn thần kinh ngoại biên – mô hình thương tổn thần kinh phụ (SNI) – để đánh giá cách chấn thương thần kinh và điều trị giảm đau sau đó ảnh hưởng đến cấu trúc giấc ngủ-thức, nhịp điệu nhịp sinh học, và biểu hiện gen nhịp sinh học cột sống. Các đặc điểm thí nghiệm chính bao gồm:
- Đối tượng: Chuột C57BL/6JRJ đực và cái được cấy thiết bị truyền tín hiệu không dây để theo dõi liên tục điện não đồ (EEG), điện cơ đồ (EMG), hoạt động vận động, và nhiệt độ cơ thể.
- Can thiệp: Sau ghi nhận cơ bản, phẫu thuật SNI được thực hiện. Đau allodynia cơ học và động học được đánh giá vào ngày 3, 7, và 14 sau phẫu thuật. Ở chuột đực, việc tiêm thuốc liên tục được thực hiện qua bơm mini thẩm thấu vào ổ bụng: pregabalin 11 mg/kg/ngày hoặc morphine 6 mg/kg/ngày.
- Kết quả: Cấu trúc giấc ngủ (giấc ngủ REM và non-REM, tỉnh thức), vi cấu trúc giấc ngủ (tần suất sóng sleep spindle, công suất phổ), nhịp điệu hoạt động vận động và nhiệt độ cơ thể, và biểu hiện gen nhịp sinh học tủy sống được đánh giá ở cơ bản và vào ngày 7 và 14 sau phẫu thuật.
Kết quả chính
Nghiên cứu đã báo cáo nhiều quan sát có tính tái tạo và giải thích cơ chế. Dưới đây là các kết quả chính được nhóm theo lĩnh vực.
Tác động của SNI lên giấc ngủ và các chỉ số nhịp sinh học
– Giấc ngủ REM: SNI làm giảm đáng kể thời gian giấc ngủ REM trong giai đoạn ánh sáng (giai đoạn ngủ thông thường của chuột đêm) ở cả chuột đực và cái.
– Tỉnh thức: Phái nữ có tăng tỉnh thức do SNI; thời gian giấc ngủ non-REM không thay đổi đáng kể ở cả hai giới.
– Nhịp điệu nhịp sinh học: SNI làm suy yếu nhịp điệu hoạt động vận động và nhiệt độ cơ thể, cho thấy sự gián đoạn rộng hơn của hệ thống đồng hồ nội bộ ngoài việc phân loại giấc ngủ.
Pregabalin so với morphine: tác động phục hồi khác biệt
– Tác động của pregabalin: Việc tiêm pregabalin liên tục phần lớn đã phục hồi thời gian giấc ngủ REM về mức trước phẫu thuật. Pregabalin cũng hiệu quả hơn trong việc tái lập nhịp điệu hoạt động vận động và nhiệt độ cơ thể so với morphine. Trên cấp độ phân tử, pregabalin đã đảo ngược thay đổi biểu hiện gen nhịp sinh học cột sống do SNI gây ra.
– Vi cấu trúc giấc ngủ: Pregabalin tăng tần suất sóng sleep spindle trong quá trình chuyển đổi giai đoạn giấc ngủ và tăng công suất sóng EEG trong dải tần 3.5–5.5 Hz cụ thể trong giấc ngủ REM, cho thấy tác động đến chất lượng giấc ngủ và vi cấu trúc ngoài thời gian tổng cộng ở các giai đoạn.
Tác động của morphine
– Morphine không phục hồi đáng kể giấc ngủ REM hoặc cải thiện cấu trúc giấc ngủ tổng thể và vi cấu trúc giấc ngủ ở chuột SNI.
– Ở cấp độ biểu hiện gen, morphine có tác động hỗn hợp trên gen nhịp sinh học cột sống nhưng không tạo ra mẫu phục hồi nhất quán như pregabalin.
Giới tính như một biến số
– Cả hai giới đều giảm giấc ngủ REM sau SNI, nhưng tăng tỉnh thức nổi bật hơn ở phái nữ. Các nhóm can thiệp thuốc được thực hiện ở chuột đực; do đó, khả năng áp dụng kết quả này cho phái nữ cần được xác nhận.
Giải thích cơ chế và tính hợp lý sinh học
Pregabalin gắn kết vào tiểu đơn vị α2δ của kênh canxi kích thích điện thế, giảm dòng canxi và giảm việc giải phóng chất dẫn truyền thần kinh hưng phấn ở các tế bào thần kinh sừng lưng – các hành động làm giảm tín hiệu đau bất thường được cho là nguyên nhân của đau thần kinh. Bằng cách giảm tín hiệu đau kéo dài đến các mạng lưới điều hòa giấc ngủ, pregabalin có thể cho phép bình thường hóa các mạch tạo giấc ngủ REM và các đầu ra nhịp sinh học tiếp theo. Ngoài ra, việc đảo ngược biểu hiện gen nhịp sinh học cột sống cho thấy tác động của pregabalin vượt quá tác động giảm đau triệu chứng để điều chỉnh các thành phần đồng hồ phân tử trong tủy sống, có thể góp phần phục hồi nhịp sinh học toàn thân (ví dụ, chu kỳ vận động và điều hòa nhiệt).
Nghĩa lâm sàng và chuyển giao
Nghiên cứu này nêu lên các điểm quan trọng lâm sàng cho quản lý đau thần kinh ở bệnh nhân cũng gặp rối loạn giấc ngủ:
- Lựa chọn thuốc giảm đau có thể có tác động quan trọng đến cấu trúc giấc ngủ và nhịp sinh học. Các loại thuốc vừa giảm đau vừa phục hồi giấc ngủ và nhịp sinh học (như pregabalin trong mô hình này) có thể mang lại lợi ích kép cho các kết quả hướng đến bệnh nhân.
- Thuốc phiện có thể không phải là lựa chọn tối ưu khi việc phục hồi các mô hình giấc ngủ và nhịp sinh học bình thường là ưu tiên điều trị, do thất bại trong việc bình thường hóa các chỉ số REM và nhịp sinh học trong mô hình tiền lâm sàng này.
- Các thay đổi vi cấu trúc giấc ngủ (ví dụ, tần suất sóng sleep spindle, công suất phổ) có thể là các dấu sinh học quan trọng của chất lượng giấc ngủ đã được phục hồi ngoài thời gian ở các giai đoạn và có thể được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng như các điểm cuối phụ.
Hạn chế và xem xét
Một số hạn chế ảnh hưởng đến việc diễn giải và chuyển giao:
- Loài và mô hình: Mô hình SNI chuột bắt chước nhiều khía cạnh của sinh lý đau thần kinh, nhưng việc áp dụng trực tiếp cho bệnh nhân người bị giới hạn bởi sự khác biệt giữa loài về cấu trúc giấc ngủ, dược động học thuốc, và tổ chức nhịp sinh học.
- Cách thức tiêm thuốc: Việc tiêm liên tục qua bơm mini thẩm thấu ổ bụng cung cấp tiếp xúc hệ thống ổn định khác với các liều lượng không đều được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Sự tương đương liều giữa chuột và người yêu cầu xác định cẩn thận dược động học.
- Đại diện giới tính: Các nhóm can thiệp thuốc được thực hiện ở chuột đực; do phái nữ có thay đổi tỉnh thức riêng biệt sau SNI, việc xác nhận tác động thuốc ở phái nữ là quan trọng.
- Các điểm cuối phân tử: Thay đổi biểu hiện gen nhịp sinh học cột sống là các dẫn chứng cơ chế thú vị nhưng cần xác nhận tính nhân quả và đánh giá cách thay đổi đồng hồ cột sống chuyển thành đồng hồ trung tâm (ví dụ, hạch suprachiasmatic) và các đầu ra ngoại vi ở người.
Bình luận chuyên gia và bối cảnh
Hướng dẫn điều trị đau thần kinh hiện tại nhấn mạnh các loại thuốc hàng đầu như một số thuốc chống trầm cảm, gabapentinoids (bao gồm pregabalin), và một số thuốc chống co giật, với thuốc phiện thường được coi là lựa chọn sau cùng do hiệu quả và mối quan tâm về an toàn không đồng nhất. Các kết quả của Dai et al. phù hợp với các quan sát lâm sàng rằng gabapentinoids có thể cải thiện kết quả giấc ngủ chủ quan trong đau thần kinh và fibromyalgia. Họ nhấn mạnh giá trị của việc đánh giá các kết quả giấc ngủ và nhịp sinh học trong các thử nghiệm giảm đau và xem xét chúng trong quyết định chung khi có rối loạn giấc ngủ đồng mắc.
Kết luận và hướng phát triển tương lai
Dữ liệu được báo cáo cho thấy pregabalin, nhưng không phải morphine, đã phục hồi giấc ngủ REM, cải thiện nhịp điệu hoạt động vận động và nhiệt độ, và đảo ngược thay đổi gen nhịp sinh học cột sống do SNI gây ra ở chuột bị đau thần kinh. Các kết quả này hỗ trợ giả thuyết rằng các loại thuốc giảm đau có khả năng khác nhau trong việc bình thường hóa các rối loạn do đau gây ra đối với giấc ngủ và hệ thống nhịp sinh học. Các thử nghiệm lâm sàng kết hợp các biện pháp khách quan về giấc ngủ (điện não đồ đa ký, actigraphy), các dấu sinh học nhịp sinh học, và các kết quả giấc ngủ do bệnh nhân báo cáo là cần thiết để xác định xem các quan sát tiền lâm sàng này có thể chuyển sang bệnh nhân người và liệu các tác động này có mang lại cải thiện có ý nghĩa lâm sàng trong đau, chức năng, và chất lượng cuộc sống hay không.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Xem bài báo gốc để biết các tuyên bố tài trợ nghiên cứu và chi tiết đăng ký thử nghiệm: Dai W, Kilpeläinen T, Wen M, Roy C, Lundén A, Koskinen MK, Pertovaara A, Talvio AM, Wigren HK, Kalso E, Palada V. Differential Effects of Pregabalin and Morphine on the Sleep-Wake Cycle and Circadian Rhythms in Mice with Neuropathic Pain. Anesthesiology. 2025 Nov 1;143(5):1313-1339. doi: 10.1097/ALN.0000000000005715. PMID: 40802988; PMCID: PMC12513049.
Tài liệu tham khảo
1) Dai W, Kilpeläinen T, Wen M, Roy C, Lundén A, Koskinen MK, Pertovaara A, Talvio AM, Wigren HK, Kalso E, Palada V. Differential Effects of Pregabalin and Morphine on the Sleep-Wake Cycle and Circadian Rhythms in Mice with Neuropathic Pain. Anesthesiology. 2025 Nov 1;143(5):1313-1339. doi: 10.1097/ALN.0000000000005715. PMID: 40802988; PMCID: PMC12513049.
2) Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurology. 2015;14(2):162-173. doi:10.1016/S1474-4422(14)70251-0.
(Bản dịch lâm sàng và thảo luận cơ chế bổ sung trong bài viết này dựa trên dược lý học đã thiết lập của pregabalin và thuốc phiện; độc giả được giới thiệu đến các bài đánh giá hiện đại để có trích dẫn đầy đủ.)