Các chất chuyển hóa huyết tương ban đầu dự báo kết cục đường huyết dài hạn ở tiền đái tháo đường: Kết quả từ nghiên cứu PROP-ABC

Điểm nổi bật

• Các chất chuyển hóa trong huyết tương tại thời điểm ban đầu có thể dự đoán kết cục đường huyết sau can thiệp lối sống (lifestyle intervention, LI) ở tiền đái tháo đường.
• Glucose huyết tương 2 giờ (2hrPG) tăng cao và tỷ lệ ceramide C18:0/C18:1 tại thời điểm ban đầu có liên quan với tình trạng tiền đái tháo đường kéo dài mặc dù đã LI.
• Nghiên cứu phân tích 117 chất chuyển hóa huyết tương, bao gồm acid amin, acylcarnitine và sphingolipid, trong theo dõi 5 năm của đoàn hệ PROP-ABC.
• Hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu như tuổi, giới, chủng tộc, mức độ béo phì, chỉ số insulin và thay đổi cân nặng đã làm tăng độ mạnh của mối liên quan giữa chất chuyển hóa và kết cục.

Bối cảnh

Tiền đái tháo đường là một trạng thái chuyển hóa quan trọng, nằm trước khi phát triển đái tháo đường týp 2 (type 2 diabetes, T2D) và làm tăng nguy cơ tim mạch. Tính tiến triển của tiền đái tháo đường nhấn mạnh nhu cầu nhận diện hiệu quả những cá nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ can thiệp lối sống (LI) nhằm phòng ngừa khởi phát đái tháo đường. Tuy nhiên, đáp ứng với LI còn biến thiên đáng kể, và các yếu tố dự đoán lâm sàng hiện nay chưa thể phân biệt đầy đủ những người sẽ trở lại điều hòa đường huyết bình thường (NGR) với những người vẫn duy trì rối loạn đường huyết dai dẳng. Các cách tiếp cận hồ sơ chuyển hóa gần đây đã đề xuất các chất chuyển hóa trong huyết tương như những dấu ấn sinh học tiềm năng để dự đoán nguy cơ đái tháo đường, phản ánh các cơ chế sinh lý bệnh nền tảng như đề kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào beta. Trong số các chất chuyển hóa, sphingolipid, bao gồm ceramide, đã thu hút sự quan tâm nhờ vai trò của chúng trong truyền tín hiệu insulin và sức khỏe chuyển hóa. Việc xác định các dấu ấn chuyển hóa đặc hiệu tại thời điểm ban đầu có khả năng dự đoán đáp ứng với LI sẽ cho phép xây dựng chiến lược dự phòng cá thể hóa và phân bổ nguồn lực y tế hợp lý hơn.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ dọc này phân tích dữ liệu từ nghiên cứu Pathobiology and Reversibility of Prediabetes in a Biracial Cohort (PROP-ABC), tuyển chọn người lớn bị tiền đái tháo đường. Người tham gia trải qua chương trình can thiệp lối sống kéo dài 5 năm, tập trung vào chế độ ăn, hoạt động thể lực và kiểm soát cân nặng. Nghiên cứu loại trừ 10 người tham gia đã phát triển T2D trong thời gian theo dõi để tập trung vào các kết cục đáp ứng đường huyết—tiền đái tháo đường kéo dài hoặc trở về NGR. Đánh giá kiểu hình chuyển hóa toàn diện được thực hiện tại thời điểm ban đầu, bao gồm các đo lường nhân trắc học, glucose huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose, FPG), glucose huyết tương 2 giờ (2hrPG) trong nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống, các chỉ số nhạy cảm insulin và tiết insulin, cùng hồ sơ chất chuyển hóa trong huyết tương.

Định lượng chất chuyển hóa được thực hiện bằng sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần (liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS) để đo 18 acid amin, 45 acylcarnitine và 54 sphingolipid. Kết cục chính là tình trạng đường huyết sau 5 năm LI, được phân loại là vẫn còn tiền đái tháo đường hoặc trở về đường huyết bình thường.

Các phân tích thống kê bao gồm mô hình hồi quy logistic, có hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu gồm: tuổi, giới, chủng tộc, các thước đo béo phì, nhạy cảm và tiết insulin, cũng như phần trăm thay đổi cân nặng và chu vi vòng eo trong thời gian theo dõi.

Kết quả chính

Trong số 117 chất chuyển hóa tại thời điểm ban đầu được nghiên cứu, hai yếu tố nổi bật là các yếu tố dự đoán có ý nghĩa của tình trạng tiền đái tháo đường kéo dài dù đã LI: glucose huyết tương 2 giờ tại thời điểm ban đầu (2hrPG) và tỷ lệ giữa các loài ceramide bão hòa so với không bão hòa đơn (C18:0/C18:1).

Những người vẫn duy trì tiền đái tháo đường sau 5 năm có mức 2hrPG ban đầu và tỷ lệ ceramide C18:0/C18:1 cao hơn có ý nghĩa so với những người trở về NGR. Nguy cơ tiền đái tháo đường kéo dài tăng 2,4 lần cho mỗi độ lệch chuẩn tăng của 2hrPG (OR 2,405; KTC 95%: 1,341–4,312; P=0,0032) và tăng 1,85 lần cho mỗi độ lệch chuẩn tăng của tỷ lệ ceramide (OR 1,850; KTC 95%: 1,047–3,271; P=0,034), sau khi hiệu chỉnh nhiều yếu tố gây nhiễu.

Đáng chú ý, các mối liên quan này vẫn tồn tại sau khi kiểm soát nhạy cảm insulin và tiết insulin, cho thấy đóng góp độc lập của hồ sơ ceramide ngoài các chỉ số đường huyết và insulin truyền thống. Tỷ lệ ceramide bão hòa/không bão hòa đơn có thể phản ánh sự thay đổi chuyển hóa sphingolipid liên quan đến độc tính do lipid và rối loạn truyền tín hiệu insulin.

Các chất chuyển hóa khác, bao gồm acid amin và acylcarnitine, không cho thấy giá trị dự đoán nhất quán đối với kết cục đường huyết. Nghiên cứu nhấn mạnh giá trị của các dấu ấn metabolomics, đặc biệt là sphingolipid, như những dấu ấn sinh học mới để phân tầng tiên lượng tiền đái tháo đường.

Ý nghĩa lâm sàng

Các phát hiện này cho thấy hồ sơ chuyển hóa tại thời điểm ban đầu có thể bổ sung cho đánh giá lâm sàng truyền thống nhằm nhận diện những người bị tiền đái tháo đường ít có khả năng đáp ứng thuận lợi chỉ với thay đổi lối sống. 2hrPG tăng cao với vai trò yếu tố dự đoán phù hợp với các bất thường dung nạp glucose đã được biết đến. Hàm ý mới của tỷ lệ các loài ceramide cung cấp thêm manh mối cơ chế, liên hệ rối loạn chuyển hóa lipid với sự thất bại của hằng định nội môi glucose.

Các dấu ấn sinh học chất chuyển hóa này có thể hỗ trợ phân tầng nguy cơ, cá thể hóa cường độ can thiệp và chiến lược theo dõi trong quản lý tiền đái tháo đường, đồng thời có thể gợi ý sử dụng điều trị bằng thuốc sớm hơn hoặc điều trị bổ trợ ở những bệnh nhân có hồ sơ chuyển hóa bất lợi.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu này tích hợp một cách sáng tạo hồ sơ chuyển hóa toàn diện với các kết cục lâm sàng dọc thời gian, qua đó thúc đẩy y học cá thể hóa trong phòng ngừa đái tháo đường. Vai trò có ý nghĩa của chuyển hóa ceramide củng cố bằng chứng tích lũy cho thấy sphingolipid có liên quan đến đề kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào beta. Nhắm trúng các con đường sphingolipid có thể trở thành một hướng điều trị nhằm tăng hiệu quả của LI.

Các hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu mức trung bình và việc loại trừ các trường hợp chuyển sang T2D, điều này có thể làm hạn chế khả năng khái quát hóa. Mặc dù đoàn hệ gồm hai chủng tộc giúp tăng tính đa dạng, vẫn cần thẩm định bên ngoài trên các quần thể lớn hơn và đa dạng hơn. Ngoài ra, không thể xác nhận tính nhân quả; các chất chuyển hóa thay đổi có thể là dấu ấn hơn là tác nhân trung gian.

Tuy vậy, nghiên cứu này bổ sung những hiểu biết giá trị về các yếu tố quyết định chuyển hóa đối với đáp ứng với LI và đặt nền tảng cho việc ra quyết định lâm sàng dựa trên metabolomics ở tiền đái tháo đường.

Kết luận

Glucose huyết tương 2 giờ tại thời điểm ban đầu và tỷ lệ ceramide C18:0/C18:1 bão hòa/không bão hòa đơn là các dấu ấn sinh học chất chuyển hóa huyết tương đầy hứa hẹn để dự đoán tình trạng tiền đái tháo đường kéo dài sau can thiệp lối sống. Các phát hiện này nhấn mạnh tiềm năng của hồ sơ metabolomics trong việc tinh chỉnh dự đoán nguy cơ và định hướng chiến lược phòng ngừa đái tháo đường cá thể hóa. Các nghiên cứu tương lai nên tập trung vào xác thực các dấu ấn này, làm sáng tỏ cơ chế nền tảng và tích hợp đánh giá chất chuyển hóa vào thực hành lâm sàng chuẩn hóa nhằm tối ưu hóa kết cục.

Tài trợ và đăng ký

Nghiên cứu này được thực hiện tại một trung tâm y tế học thuật như một phần của nghiên cứu PROP-ABC, với sự hỗ trợ từ nguồn tài trợ của cơ sở và có thể cả nguồn liên bang theo như nêu trong ấn phẩm gốc. (Các nguồn tài trợ cụ thể không được nêu chi tiết trong bản tóm tắt.) 10 người tham gia phát triển T2D đã bị loại khỏi phân tích để tập trung vào các kết cục tiền đái tháo đường.

Tài liệu tham khảo

Asuzu P, Stentz F, Chiu CY, Wan J, Mandal N, Dagogo-Jack S. Baseline Plasma Metabolites Associated with Subsequent Response to Lifestyle Intervention in People with Prediabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Oct 1:dgag403. doi: 10.1210/clinem/dgag403. Epub ahead of print. PMID: 42816959.