Tiêu điểm
– Pembrolizumab kết hợp với lenvatinib đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 60% (12 trên 20; khoảng tin cậy 95% 36-81%) ở bệnh nhân mắc bệnh màng phổi ác tính tiến triển sau liệu pháp đầu tiên bằng nivolumab cộng ipilimumab.
– Thời gian theo dõi trung bình là 11,9 tháng (khoảng tứ phân vị 10,8-15,8). Các sự cố không mong muốn liên quan đến điều trị (TRAEs) cấp độ 3-4 xảy ra ở 70% bệnh nhân; các sự cố cấp độ 3 phổ biến bao gồm tăng huyết áp (25%) và mệt mỏi/uể oải (20%).
– Sự kết hợp này đạt được mục tiêu chính trong nhóm thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 nhỏ, đơn trung tâm này nhưng đi kèm với độc tính đáng kể, nhấn mạnh nhu cầu xác nhận ngẫu nhiên và tối ưu hóa liều lượng và trình tự.
Nền tảng: gánh nặng bệnh tật và nhu cầu chưa đáp ứng
Bệnh màng phổi ác tính là một bệnh ung thư ác tính liên quan đến tiếp xúc amiăng, với các liệu pháp toàn thân hiệu quả hạn chế và tiên lượng kém từ trước đến nay. Liệu pháp chặn điểm kiểm soát miễn dịch đã thay đổi tình hình điều trị đầu tiên: sự kết hợp giữa PD-1 và CTLA-4 chặn hoạt động trong bệnh lý tuyến đầu, nhưng nhiều bệnh nhân cuối cùng vẫn tiến triển và đối mặt với ít lựa chọn điều trị thứ hai được chứng minh. Chiến lược tối ưu sau khi tiến triển trên liệu pháp PD-1/CTLA-4 chưa được xác định. Sự kết hợp giữa các chất chặn điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) với các chất chống tăng sinh mạch máu hoặc các chất ức chế đa kinase (MKIs) đã cho thấy hoạt động hiệp đồng trong nhiều loại khối u do chuẩn hóa mạch máu và điều chỉnh thuận lợi môi trường miễn dịch của khối u, thúc đẩy việc nghiên cứu pembrolizumab (chống PD-1) cộng lenvatinib (một chất ức chế kinase tyrosine đa chức năng có tính chất chống tăng sinh mạch máu) cho bệnh màng phổi ác tính.
Thiết kế nghiên cứu và dân số bệnh nhân
PEMMELA là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đơn trung tâm, đơn nhánh, mở, do nhà nghiên cứu khởi xướng, được thực hiện tại Viện Ung thư Hà Lan. Nhóm 2 tuyển dụng người lớn (≥18 tuổi) mắc bệnh màng phổi ác tính được xác nhận về mặt mô học, trạng thái hoạt động ECOG 0-1, và bệnh có thể đo lường theo tiêu chí RECIST sửa đổi cho bệnh màng phổi (v1.1), cụ thể sau khi tiến triển trên liệu pháp đầu tiên bằng nivolumab cộng ipilimumab. Bệnh nhân nhận pembrolizumab 200 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tuần và lenvatinib 20 mg uống hàng ngày tối đa 2 năm, cho đến khi tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan được đánh giá tại chỗ; tất cả bệnh nhân nhận ít nhất một chu kỳ và có đánh giá bệnh đều đủ điều kiện để đánh giá đáp ứng. Phân tích an toàn bao gồm tất cả những người nhận ít nhất một chu kỳ. Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT04287829).
Kết quả chính
Từ ngày 14 tháng 12 năm 2022 đến ngày 5 tháng 3 năm 2023, 24 bệnh nhân được sàng lọc và 20 được tuyển dụng và điều trị. Đặc điểm cơ bản bao gồm 85% nam (17/20) và 15% nữ (3/20). Tại thời điểm cắt dữ liệu (ngày 1 tháng 9 năm 2024), thời gian theo dõi trung bình là 11,9 tháng (khoảng tứ phân vị 10,8-15,8).
Tính hiệu quả chính
Tỷ lệ đáp ứng khách quan được đánh giá bởi nhà nghiên cứu là 60% (12 trên 20 bệnh nhân; khoảng tin cậy 95% 36-81%). Điều này đáng chú ý khi đã tiếp xúc với ICI kép (nivolumab cộng ipilimumab) trước đó, một tình huống mà tỷ lệ đáp ứng với các liệu pháp tiếp theo thường khiêm tốn. Nghiên cứu đã đạt được mục tiêu chính định trước là chứng minh hoạt động lâm sàng trong dân số này.
Kết quả phụ và an toàn
Độc tính đáng kể. 14 trên 20 bệnh nhân (70%) phát triển các sự cố không mong muốn liên quan đến điều trị cấp độ 3 hoặc 4. Các sự cố cấp độ 3 phổ biến nhất là tăng huyết áp (5 bệnh nhân, 25%) và mệt mỏi/uể oải (4 bệnh nhân, 20%). Có 10 sự cố không mong muốn nghiêm trọng liên quan đến điều trị xảy ra ở bảy bệnh nhân. Cần giảm liều do độc tính ở chín bệnh nhân (45%), và hai bệnh nhân (10%) ngừng điều trị do độc tính. Không có ca tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo.
Theo dõi và độ bền
Thời gian theo dõi trung bình chỉ dưới 12 tháng, cung cấp tín hiệu ban đầu về độ bền của đáp ứng nhưng không đủ để đưa ra kết luận chắc chắn về thời gian sống không tiến triển (PFS) hoặc thời gian sống tổng thể (OS) dài hạn. Cần theo dõi lâu hơn và các nhóm lớn hơn để xác định độ bền và tác động đến sự sống còn.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Tỷ lệ đáp ứng khách quan 60% được báo cáo trong nhóm nhỏ này là đáng khích lệ trong một dân số đã được điều trị nhiều lần trước đó và đã tiếp xúc với chặn điểm kiểm soát kép. Kết quả này hỗ trợ tính hợp lý về mặt sinh học: ức chế các thụ thể VEGF và các kinase khác của lenvatinib có thể giảm các quần thể ức chế miễn dịch myeloid và chuẩn hóa mạch máu khối u, có thể cải thiện sự xâm nhập của tế bào T và tăng cường hiệu quả của chặn PD-1. Sự kết hợp của pembrolizumab với lenvatinib đã chứng minh hiệu quả trong các loại khối u khác, cung cấp cơ sở lý thuyết cho bệnh màng phổi ác tính.
Tuy nhiên, tần suất đáng kể của các sự cố không mong muốn cấp độ 3-4 (70%)—bao gồm tăng huyết áp và mệt mỏi nghiêm trọng—đánh dấu một cân nhắc rủi ro-lợi ích khó khăn. Các độc tính liên quan đến lenvatinib là nổi tiếng và có thể được tăng cường khi kết hợp với chặn điểm kiểm soát miễn dịch. Tỷ lệ cao của việc điều chỉnh liều (45%) và ngừng điều trị (10%) cho thấy khả năng chịu đựng sẽ là rào cản quan trọng đối với việc sử dụng rộng rãi lâm sàng trừ khi các chiến lược liều lượng hoặc lựa chọn bệnh nhân được tối ưu hóa.
Bình luận chuyên gia: điểm mạnh, hạn chế và bước tiếp theo
Điểm mạnh của báo cáo này bao gồm thiết kế triển vọng, dân số sau ICI được xác định rõ ràng (tiến triển sau nivolumab cộng ipilimumab), và tỷ lệ đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng đề xuất sự kết hợp có thể tái gây hồi phục khối u sau khi tiếp xúc ICI kép trước đó.
Các hạn chế quan trọng làm giảm sự hào hứng: nhóm nhỏ (n=20), đơn nhánh, và đơn trung tâm, điều này làm tăng nguy cơ thiên lệch lựa chọn và khả năng áp dụng hạn chế. Việc thiếu nhóm đối chứng ngăn chặn so sánh với các lựa chọn thứ hai khác (hóa trị, thách thức lại ICI đơn chất, hoặc chăm sóc hỗ trợ tốt nhất). Các phân tích dấu hiệu sinh học quan trọng (ví dụ, biểu hiện PD-L1, gánh đột biến khối u, trạng thái BAP1, hoặc đặc trưng môi trường vi mô) không được báo cáo ở đây nhưng sẽ là quan trọng để xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất đồng thời giảm thiểu tổn hại.
Về mặt hoạt động, các ưu tiên nghiên cứu trong tương lai nên bao gồm các nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh pembrolizumab cộng lenvatinib với các liệu pháp thứ hai tiêu chuẩn trong tình huống này, lựa chọn dựa trên dấu hiệu sinh học triển vọng, khám phá các chế độ liều lượng thay thế (ví dụ, liều khởi đầu thấp hơn của lenvatinib hoặc chiến lược tăng liều thích ứng), và đánh giá chất lượng cuộc sống chuyên sâu. Các nghiên cứu tương quan cơ chế đánh giá sự xâm nhập miễn dịch, các dấu hiệu tăng sinh mạch máu, và các con đường kháng cự sau chặn CTLA-4/PD-1 trước đó sẽ giúp giải thích và tinh chỉnh các chiến lược kết hợp.
Cách này phù hợp với thực hành hiện tại
Đối với các bác sĩ điều trị bệnh màng phổi ác tính, nghiên cứu này cung cấp bằng chứng khái niệm rằng pembrolizumab cộng lenvatinib có thể gây ra đáp ứng sau khi tiến triển trên liệu pháp đầu tiên bằng ICI kép. Tuy nhiên, do kích thước nhỏ và hồ sơ độc tính, sự kết hợp này không nên thay thế các tiêu chuẩn thứ hai hiện có bên ngoài một thử nghiệm lâm sàng. Bệnh nhân có bệnh tiến triển nhanh, trạng thái hoạt động hạn chế, hoặc bệnh lý tim mạch đáng kể có thể không phù hợp với một chế độ chứa MKI. Đăng ký vào các thử nghiệm được kiểm soát có thể xác định hiệu quả và an toàn so sánh vẫn là con đường ưu tiên khi có sẵn.
Kết luận và khoảng trống nghiên cứu
PEMMELA nhóm 2 chứng minh hiệu quả chống khối u hứa hẹn của pembrolizumab cộng lenvatinib trong bệnh màng phổi ác tính tiến triển sau nivolumab cộng ipilimumab, đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan 60%. Tuy nhiên, chế độ này đi kèm với tỷ lệ cao của các sự cố không mong muốn cấp độ 3-4 và việc điều chỉnh liều thường xuyên. Cần các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn với các chương trình dấu hiệu sinh học nhúng để xác nhận tín hiệu hiệu quả, tối ưu hóa liều lượng và trình tự, và xác định các nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất với độc tính có thể chấp nhận được.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Tài trợ: Merck Sharp and Dohme. Số đăng ký ClinicalTrials.gov: NCT04287829.
Tham khảo
1. Douma LH, van der Noort V, Lalezari F, de Vries JF, Monkhorst K, Smesseim I, Baas P, Schilder B, Vermeulen M, Burgers JA, de Gooijer CJ. Pembrolizumab plus lenvatinib as second-line treatment in patients with pleural mesothelioma (PEMMELA): cohort 2 of a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1676-1684. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00514-5. PMID: 41308680.
2. ClinicalTrials.gov. NCT04287829. PEMMELA: Pembrolizumab With Lenvatinib in Pleural Mesothelioma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04287829 (accessed 2025).
Ghi chú của tác giả
Bài viết này tổng hợp và diễn giải kết quả nhóm 2 của nghiên cứu PEMMELA để cung cấp thông tin cho các bác sĩ và nhà nghiên cứu về vai trò tiềm năng, rủi ro, và các ưu tiên nghiên cứu liên quan đến pembrolizumab cộng lenvatinib sau khi tiến triển trên nivolumab cộng ipilimumab trong bệnh màng phổi ác tính.